Maladies du foie

NASH

Compte tenu de l’étroite relation entre le foie et le tractus intestinal, le microbiote intestinal peut influencer la survenue de pathologies hépatiques, parmi lesquelles figure la stéato-hépatite non-alcoolique.

La stéato-hépatite non-alcoolique (NASH pour non-alcoholic steatohepatitis) est une pathologie caractérisée par un bilan hépatique anormal (augmentation du taux de transaminases ou de γ-GT dans le sang) et par des anomalies histologiques du tissu hépatique comme la stéatose, le ballonnement des hépatocytes (augmentation de taille et de la transparence des hépatocytes) et l’inflammation lobulaire. Bien que ne faisant pas partie du tableau histologique de la NASH, la fibrose (accumulation de matrice extra-cellulaire dans le parenchyme hépatique) est considérée comme un facteur de pronostic négatif de la maladie1.

Pathologie silencieuse

L’incidence de la NASH est extrêmement variable selon les ethnies mais s’observe dans tous les pays2. Le plus souvent asymptomatique, son diagnostic ne peut être confirmé que par un examen invasif, la biopsie hépatique. 

Lien avec une dysbiose

Le foie, irrigué via la veine porte, se trouve exposé aux nutriments, toxines et micro-organismes provenant du tube digestif, dont certaines bactéries Gram négatif pro-inflammatoires3. Une étude montre en outre que les patients présentant une NASH ont une augmentation de la perméabilité intestinale4 ce qui accroit encore l’exposition du foie aux éléments pathogènes et pro-inflammatoire extraits du tube digestif. On observe également, chez ces patients, une dysbiose avec une augmentation des Firmicutes et une plus faible proportion de Bacteroidetes5 ce qui semble montrer une étroite corrélation entre dysbiose et NASH.

Ces observations permettent d’envisager une prise en charge de la maladie par un rétablissement de l’équilibre du microbiote : il a d’ailleurs été montré que l’association prébiotiques et probiotiques (symbiotiques) améliorent les critères histologiques de NASH plus efficacement que la modification du style de vie6. Une piste à creuser !

Sources
1.    World Gastroenterology Organisation Global Guidelines - Stéatose hépatique non alcoolique et stéato-hépatite non alcoolique http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/nafld-nash-french-2012.pdf
2.    Marchesini G. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 ; 93 (11 Suppl 1) : S74-80 https://academic.oup.com/jcem/article-lookup/doi/10.1210/jc.2008-1399
3.    Bieghs V et al. Innate immune signaling and gut-liver interactions in non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiology Surg Nutr 2014 ; 3 : 377-85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4273113/
4.    Miele et al. Increased intetinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009 ; 49 : 1877-87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19291785
5.    Ley et al. Obesity alters gut microbioal ecology. PNAS 2005 ; 102 : 11070-5. 
6.    Buffet C. Bull. Acad. Natle Méd., 2014, 198, no 9, 1641-1652, séance du 9 décembre 2014 http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2016/06/1641-à-1652.pdf

Cirrhose

La cirrhose est une maladie chronique dont le diagnostic demeure invasif. La prise en charge pourrait passer par l’analyse du microbiote intestinal.

La cirrhose résulte d’un processus diffus, qui se caractérise par une fibrose mutilante détruisant l’architecture normale du foie et isolant des nodules hépatocytaires de structure anormale1. Ce phénomène entraîne une perte de fonctionnalité de l’organe. En France, on dénombre environ 700 000 cas de cirrhoses, dont 30 % au stade sévère, à l’origine de 10 000 à 15 000 décès par an2, la prévalence étant sensiblement la même dans les pays développés et plus élevée en Afrique et en Asie où sévissent les virus des hépatites B et C3.

Causes et diagnostics 

Si la cause la plus fréquente de la cirrhose est l’alcoolisme, celle-ci peut avoir pour origine une infection chronique par le virus de l’hépatite B ou C (VHB/C), un syndrome métabolique, une hémochromatose ou une hépatopathie auto-immune (notamment cirrhose biliaire primitive)1.

Le diagnostic repose sur la biopsie hépatique qui permet d’évaluer le stade de la cirrhose.

Dysbiose identifiée

Des données publiées en 20114 font état d’une dysbiose intestinale associée à la cirrhose dans laquelle on observe une diminution des Bacteroidetes et un accroissement des Proteobacteria et Fusobacteria. Dans la même étude, une augmentation des Prevotellaceae est également observée chez les patients atteints de cirrhose alcoolique par rapport aux patients dont la cirrhose provient d’une infection par le VHB. Un index de dysbiose associé à la cirrhose (CDR pour cirrhosis dysbiosis ratio) a même été défini5 : d’une valeur de 2 chez un patient sain, il diminue fortement chez les patients cirrhotiques, à 0,9 en cas de cirrhose compensée,  jusqu’à 0,3 pour un patient ayant un épisode infectieux. Le CDR pourrait être utilisé pour évaluer un pronostic. 

Métagénomique pour diagnostic ?

Enfin, une étude métagénomique analysant l’ensemble des gènes portés par les bactéries intestinales a montré qu’une dysbiose spécifique était associée à la cirrhose : outre certains gènes associés à la sévérité de la maladie, les chercheurs ont montré qu’une diminution du nombre de gènes bactériens signait la présence d’une cirrhose6. Une technique d’analyse à adopter pour un diagnostic moins invasif de la pathologie ?

Sources
1. HAS. Synthèses des recommandations professionnelles. Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée. 2006. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/fs_cirrhose_web.pdf 
2 . http://www.inserm.fr/index.php/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/cirrhose
3 - Liver cirrhosis. Schuppan D. et al. Liver cirrhosis. Lancet 2008 8;371(9615):838-51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2271178/
4. Chen et al. Charakterisation of fecal microbial communities in patients with livers cirrhosis. Hepatology 2011 ; 54 : 562-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21574172
5. Bajaj JS et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J Hepatol 2014 ; 60 : 940-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24374295 
6. Qin et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014 ; 513 : 59-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25079328

Carcinome hépatocellulaire

Dans près de 90 % des cas, un carcinome hépatocellulaire se développe au sein d'un foie de cirrhose. Le microbiote intestinal semble jouer un rôle dans ce développement. 

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le cancer du foie a entraîné le décès de 745 000  personnes en 2012¹. Ce type de cancer se développe au sein d'un foie de cirrhose dû le plus souvent à une alcoolisation chronique ou aux suites d'une hépatite virale chronique. Mais tous les patients souffrant d'une cirrhose ne développent pas de carcinome hépatocellulaire. Quelles sont les conditions favorisant la survenue de ce cancer ?

Inflammation chronique ou altération de la barrière intestinale

Le microbiote intestinal semble impliqué dans le développement du carcinome hépatocellulaire. C’est une dysbiose spécifique provoquée par l’alcool qui conduirait à cette inflammation chronique. L'alcool absorbé est métabolisé par les bactéries intestinales en acétaldéhyde qui altère la barrière intestinale. L’augmentation de la perméabilité de l’intestin favorise le passage de molécules pro-inflammatoires et le passage de toxines bactériennes vers le foie par la circulation portale. Ces derniers sont responsables de la survenue d’une inflammation hépatique³.

Une piste pour prévenir le cancer du foie

L'étude de la composition du microbiote intestinal pourrait constituer un outil de diagnostic pour identifier les personnes à risque de cancer du foie. Des traitements préventifs pourront alors être proposés pour modifier ce microbiote intestinal en réduisant le nombre de bactéries délétères impliquées dans la survenue des lésions hépatiques et en favorisant le nombre de bactéries protectrices (régime, probiotiques...?)⁴. 

Sources
1 – OMS février 2015 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/fr/
2 - Sherman M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Oncology 2010; 78:7-10.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20616577
3 - Dapito DH et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer cell 2012; 21 : 504-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22516259
4 -  Gratz S et al. Lactobacillus rhamnosus strain GG modulates intestinal absorption, fecal excretion, and toxicity of aflatoxin B(1) in rats. Appl Environ Microbiol 2006 ; 72 : 7398-400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1636196/

Maladie alcoolique du foie

Il existe des inégalités à développer une maladie alcoolique du foie (MAF) qui témoignent de l’implication de co-facteurs dans la survenue de la maladie. De récentes recherches tendent à montrer le rôle du microbiote dans le développement de la maladie.

La consommation d’alcool est responsable de 3,8 % des décès dans le monde et de 4,6 % de la perte d’années de vie due à une mort prématurée1. Concernant la Maladie Alcoolique du Foie (MAF) en elle-même, aucune évaluation directe ne permet de calculer son épidémiologie et c’est en étudiant le taux de mortalité par cirrhose hépatique que l’on peut disposer d’une image de la maladie, tout en sachant que la distinction entre cirrhoses alcooliques et non alcooliques est difficile2

Maladie et pathologies associées

Le diagnostic de MAF se pose lors de l’observation d’une consommation excessive d’alcool (plus de 30 g/jour)1 et de signes cliniques et biologiques évoquant une stéatose, une StéatoHépatite Alcoolique (SHA), une fibrose progressive, une cirrhose, voire les prémices d’un cancer hépatocellulaire.

Rôle du microbiote

Depuis 1995, on connaît l’influence du microbiote dans la survenue de la MAF : on a en effet observé que l’altération du microbiote par des antibiotiques protégeait les rats des lésions hépatiques dues à l’alcool3. En effet, d’une part le microbiote transforme l’alcool en acétaldéhyde, qui altère la barrière intestinale4 et augmente la perméabilité de la paroi intestinale; d’autre part une augmentation de la concentration en polysaccharides induit une inflammation hépatique5

Alcool et dysbiose : un lien

La prise chronique d’éthanol provoque une dysbiose chez les rongeurs, avec une diminution des bactéries du genre Lactobacillus, Pediococcus, Leuconostoc et Lactococcus6 ainsi qu’une augmentation des Proteobacteria et des Actinobacteria7. Chez l’homme, des observations ont montré une altération du microbiote chez les patients alcooliques avec une diminution des Bacteroidetes et une augmentation des Enterobacteriaceae et des Proteobacteria8

Outre son rôle dans les atteintes hépatiques, le microbiote influerait aussi sur les symptômes psychologiques et psychiatriques associés à la MAF9. Un rôle à ne pas négliger pour la prise en charge des malades.

Sources
1.    Directives de pratique clinique de l’EASL: Prise en charge de la maladie alcoolique du foie - Association européenne pour l’étude du foie (EASL) - Journal of Hepatology 2012 vol. 57 | 399–420 
2.    Rehm J et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009;373:2223–2233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560604
3.    Adachi Y et al. Antibiotics prevents liver injury in rats following long-term exposure to ethanol. Gastroenterlogy 1995 ; 108 : 218-24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7806045 
4.    Ferrier L. et al. Impairement of the intestinal barrier by ethanol involves enteric microflora and mast cell activation in rodents. Am J Pathol 2006 ; 168 : 1148-54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16565490
5.    Mencin et al. Toll-like receptors as targets in chronic liver disease. Hepatology 2009 ; 50 : 638-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3721430/ 
6.    Yan et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology 2011 ; 53 : 96-105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21254165 
7.    Bull-Otterson L. et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome ad the effet of Lactobacillus rhamnosus GG treatment. PloS One 2013 ; 8 : e53028. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23326376 
8.    Mutlu et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012 ; 302 : G966-978. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22241860 

9.    Leclercq S et al. Intestinal permeability, gut-microbial dysbiosis and behavioral merkers of alcohol-dependence severity. PNAS 2014; 111 : E4485-93. http://www.pnas.org/content/111/42/E4485.full 

Les pathologies

  • Malnutrition infantile

    La malnutrition infantile n’est pas liée uniquement à un déficit ou un excès de prises alimentaires. Le microbiote in...

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  • Syndrome métabolique

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