Epigenética: el eslabón perdido entre la microbiota y las células epiteliales del colon

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Los ácidos grasos de cadena corta regulan la expresión genética de las células epiteliales del intestino mediante una modificación postraduccional de las histonas. Por lo tanto, representan una diana prometedora para el desarrollo de nuevos tratamientos antitumorales, entre otros.

 

Las modificaciones postraduccionales de las histonas contribuyen a la regulación de la transcripción de los genes al modular el grado de compactación del ADN. Además de las metilaciones, acetilaciones y otras ubiquitinaciones, se descubrió recientemente la crotonilación que consiste en la adición de un grupo tioéster en las lisinas de las histonas. Esta reacción dependería en particular de la presencia de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Por primera vez, un equipo internacional demostró el papel de los AGCC, y por tanto de la microbiota, en la regulación de los genes.

Regulación positiva del butirato

En primer lugar, los investigadores observaron en ratones una intensa actividad de crotonilación de las histonas en el epitelio intestinal, así como una elevada actividad en el cerebro, lo que da a entender que este tipo de regulación desempeña funciones específicas que podrían variar en función de los tejidos. Por otro lado, el tratamiento de ratones con antibióticos, con la consiguiente alteración de su microbiota y por tanto de la producción de AGCC, tuvo como resultado la reducción del nivel de crotonilación de las histonas. De entre los AGCC, el butirato es conocido por ser un inhibidor de las histona deacetilasas (HDAC). El equipo investigó, por tanto, si el butirato actuaba en la crotonilación por medio de las HDAC y logró confirmar esta hipótesis validada: el butirato aumentaba la crotonilación de las histonas inhibiendo la actividad de las HDAC. Las bases fisiológicas de la influencia de los AGCC, y por tanto de la microbiota, en el metabolismo celular y la inmunidad intestinales, serían por tanto de naturaleza epigenética.

Una nueva generación de epifármacos*

El estudio también muestra que los lugares exactos de crotonilación en el genoma de las células epiteliales del colon se encuentran en los sitios de inicio de la transcripción (TSS) de genes implicados en particular en las vías metabólicas neoplásicas. Esto sugiere una posible relación entre la falta de regulación de la crotonilación de las histonas y la presencia de un cáncer. Por otro lado, la depleción de la microbiota y de la producción de AGCC también tuvo el efecto de aumentar la expresión del gen de la HDAC2, cuya relación con la tumorigénesis en el colon es bien conocida. Además del butirato, el equipo observó un aumento de la crotonilación en presencia de otros inhibidores de HDAC. Este estudio abre, por tanto, el camino hacia el desarrollo de nuevos inhibidores de HDAC enfocados a la actividad de decrotonilasa de estas enzimas con el objetivo de ampliar su campo de acción. Otra vía contemplada en el estudio fue la del cerebro, en el cual el equipo también detectó una crotonilación significativa y la presencia de AGCC. Queda por dilucidar su papel exacto, posiblemente mediante el estudio del eje intestino-cerebro.

 

*Epifármacos (o epimedicamentos): medicamentos que actúan en los mecanismos epigenéticos para eliminar marcados anormales. Hasta el momento, se dividen en dos familias principales de moléculas: los agentes que inhiben la metilación del ADN (inhibidores de las ADN metiltransferasas o DNMTi) y los agentes que modifican las histonas (inhibidores de las histona deacetilasas o HDACi).

 

Bibliografia :

R Fellows et al. Microbiota derived short chain fatty acids promote histone crotonylation in the colon through histone deacetylases. Nat Comm 2018 ; Jan 9;9(1)