Asma y microbiota respiratoria: una estrecha relación

El aparato respiratorio, y en particular el pulmonar, olvidado durante mucho tiempo porque se creía que era estéril en personas sanas, ha demostrado tener una gran riqueza bacteriológica. Cada vez más estudios le atribuyen un papel en el desarrollo del asma. Objetivo: identificar nuevas perspectivas terapéuticas.

Si bien la microbiota intestinal ha sido objeto de un número importante de investigaciones en los últimos años, las otras comunidades microbianas (la respiratoria, entre otras) no han atraído tanto la curiosidad de los investigadores. ¡Y con razón! Los científicos, al pensar que era estéril en las personas sanas, la descartaron de su ámbito de investigación. Esta idea voló en mil pedazos en 2010 gracias a nuevas técnicas punteras de análisis genético1 : desde entonces, se ha demostrado que los bronquios y los pulmones de las personas sanas albergan de forma natural una auténtica flora bacteriana (compuesta principalmente por Proteobacterias, Firmicutes y Bacteroidetes) que les protege de infecciones y alergias. Al igual que la microbiota intestinal, esta flora interactúa de forma continua con el sistema inmunitario. Este es un paso importante hacia la comprensión de la microbiota respiratoria, cuyo papel en la inmunidad pulmonar aún se desconoce y cuyo estudio es complejo ya que su composición puede variar según la calidad y tipo de muestreo (expectoración, aspiración, lavado bronquioloalveolar, etc.).

Numerosos factores implicados

Desde el nacimiento2, varios factores modelan la microbiota respiratoria: el clima, la zona geográfica, el hábitat, la convivencia con animales de granja o domésticos, el tipo de parto o la toma de antibióticos antes de los dos años de edad. A esta lista conviene añadir la toma eventual de antibióticos por parte de la madre hasta veintiún meses antes del nacimiento, la alimentación, etc. Si bien por lo general la mejora de las condiciones de vida en los países desarrollados salva vidas, también contribuye al auge del asma3. El desarrollo de la higiene altera, en particular, la maduración del sistema inmunitario debido a una limitación de los contactos con microbios. Para comprender con mayor detalle los efectos de la microbiota respiratoria en el sistema inmunitario y la aparición del asma, los investigadores provocaron en crías de ratón un desequilibrio microbiano –también llamado disbiosis– exponiéndolos desde una edad muy temprana a alérgenos4 (en este caso, ácaros). Resultado: una alteración del desarrollo de su sistema inmunitario y una alteración de sus funciones, dos elementos que favorecen la aparición de del asma alérgica en un plazo más o menos largo.

La microbiota y la severidad de la enfermedad

Si bien la transposición de estos hallazgos a los humanos no es exacta, se sabe no obstante que una colonización por parte de ciertas bacterias antes de la edad de un año puede generar asma infantil y, como mínimo, sibilancias respiratorias persistentes5. Según otros estudios6, las personas sanas tienen una microbiota respiratoria diferente de la de los asmáticos, tanto por su riqueza como por su diversidad (en particular, disminución de Bacteroidetes y aumento de Proteobacterias en los sujetos asmáticos). Esta diferencia depende de la severidad del asma, que puede ser leve, moderada o grave. De forma inesperada (habida cuenta de las observaciones realizadas en otras enfermedades), la microbiota respiratoria es más rica y más variada en los sujetos con asma moderada que en las personas sanas. Por otro lado, la flora de un paciente con asma severa que sufre al mismo tiempo una obstrucción grave de los bronquios es menos variada que la de un paciente con asma severa que no esté afectado. Quedan todavía por identificar las relaciones entre la microbiota y la exacerbación del asma (crisis prolongada), asociada frecuentemente con infecciones respiratorias virales.

Nuevas vías terapéuticas

La relación causal admitida en la actualidad entre el desequilibrio de la microbiota respiratoria y la aparición del asma —aunque todavía no se sabe si la disbiosis es la causa o la consecuencia— abre nuevas pistas de reflexión que podrían conducir al desarrollo de estrategias inéditas de prevención y control para esta afección infradiagnosticada e infratratada, según la OMS7 . Este es particularmente cierto en el caso de las personas mayores si la enfermedad aparece después de los sesenta años ya que la presencia de comorbilidades asociadas con la edad dificulta el diagnóstico8. Los prebióticos y los probióticos interactúan con la flora intestinal y podrían ayudar a regular la respuesta inmunitaria al asma incluso aunque todavía falta comprender mejor la relación entre estas dos microbiotas. Un tratamiento antibacteriano —incluso trasplantes de microbiota respiratoria como los que ya se realizan con éxito con la microbiota intestinal— podría contribuir a conservar o restaurar la flora respiratoria y a contrarrestar o limitar la progresión del asma. Se necesitan nuevos estudios para confirmar estas hipótesis, pero las numerosas posibilidades que ofrecen son prometedoras.

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1 Madan JC, Koestler DC, Stanton BA, et al. Serial analysis of the gut and respiratory microbiome in cystic fibrosis in infancy: interaction between intestinal and respiratory tracts and impact of nutritional exposures. mBio 2012;3
2 Gillilland 3rd MG, Erb-Downward JR, Bassis CM, et al. Ecological succession of bacterial communities during conventionalization of germ-free mice. Appl Environ Microbiol 2012;78:2359—66
3 Barnig C, Martin C. Asthma and the microbiome. Revue des Maladies Respiratoires (2018) 35, 103—115
4 Gollwitzer ES, Saglani S, Trompette A, et al. Lung microbiotapromotes tolerance to allergens in neonates via PD-L1. Nat Med2014;20:642—7
5 Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates. N Engl J Med 2007;357:1487—95
6 Hilty M, Burke C, Pedro H, et al. Disordered microbial communities in asthmatic airways. PloS One 2010;5:e8578
7 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs307/fr/
8 Di Lorenzo G., Di Bon D. et al. Immunological and nonimmunological mechanisms of allergic diseases in the elderly: biological and clinical characteristics. Immunity & Ageing (2017) 14:23 DOI 10.1186/s12979-017-0105-4