Mikrobiota jelitowa i Clostridioides difficile
Podsumowanie
Prof. Gianluca Ianiro
Centrum Chorób Trawiennych, Fondazione Policlinico „A. Gemelli” IRCCS, Rzym, Włochy
Sekcja dla ogółu społeczeństwa
Znajdź tutaj swoją dedykowaną przestrzeń
O tym artykule
W ostatnich latach zakażenie C. difficile (CDI) stało się obciążeniem klinicznym i społeczno-ekonomicznym na poziomie międzynarodowym – wraz ze wzrostem zachorowalności, ciężkości, śmiertelności i ryzyka nawrotu choroby. Mikrobiota jelitowa odgrywa znaczącą rolę w CDI z wielu powodów. Po pierwsze większość czynników ryzyka wystąpienia CDI, takich jak nadmierne stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania lub inhibitorów pompy protonowej, wiąże się z zaburzeniem równowagi mikrobioty jelitowej. Ponadto specyficzne modulatory mikrobioty odgrywają rolę w zapobieganiu (specyficzne probiotyki) lub leczeniu (przeszczep mikrobioty kałowej) CDI. W tym artykule przeanalizujemy epidemiologię, czynniki ryzyka i zatwierdzone metody leczenia CDI, stosując podejście skoncentrowane na mikrobiocie.
Clostridioides difficile (C. difficile, dawniej Clostridium difficile) to Gram-dodatnia bakteria beztlenowa tworząca przetrwalniki. Przetrwalniki umożliwiają C. difficile pozostanie w środowisku i rozprzestrzenianie się od zakażonych osobników. Szczególne warunki (takie jak dysbioza wywołana antybiotykami) sprzyjają kiełkowaniu przetrwalników w okrężnicy, które następnie przybierają formę wegetatywną, powodując kliniczne zakażenie (zakażenie Clostridium difficile [CDI]). Podczas fazy zakażenia C. difficile wytwarza dwie toksyny: enterotoksynę A i cytotoksynę B, które uszkadzają kolonocyty i wywołują odpowiedź zapalną, prowadząc do różnych objawów klinicznych – od łagodnego zapalenia jelit do rzekomobłoniastego zapalenia jelit oraz ostrego rozdęcia okrężnicy [1].
W ostatnich latach CDI stało się znacznym wyzwaniem zdrowotnym i ekonomicznym w większości krajów. Badania przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych donoszą o występowaniu prawie 453 000 przypadków i 29 000 zgonów z powodu CDI w 2011 r., a w Europie o występowaniu 124 000 przypadków i prawie 3700 zgonów rocznie. Zwiększona zachorowalność, czas pobytu w szpitalu i śmiertelność przyczyniają się do znacznego wpływu ekonomicznego CDI, który wyniósł prawie 5 miliardów dolarów w USA w 2011 roku i prawie 3,7 miliarda euro w Europie w 2013 roku [2, 3]. Dane te pokazują, że częstość występowania CDI wzrosła na całym świecie z różnych powodów. Pierwszym z nich jest zwiększone stosowanie antybiotyków, które są znanym czynnikiem ryzyka CDI. Ponadto rozprzestrzenianie się określonych rybotypów (głównie zjadliwego rybotypu 027, ale także 017 w Azji, 018 we Włoszech, 17 621 w Europie Wschodniej i 24 422 w Oceanii) doprowadziło do rozwoju skupionych przypadków CDI. Liczba diagnoz wzrosła również w wyniku opracowania ultraczułych testów (takich jak PCR) i zwiększonej świadomości wśród pracowników opieki zdrowotnej. Główną przyczyną ogólnego wzrostu częstości występowania CDI wydaje się zwiększony wskaźnik nawrotów. Od 2001 do 2012 roku roczna częstość występowania nawracającego CDI wzrosła o prawie 189%, podczas gdy wzrost częstości występowania CDI jako całości w tym samym okresie wyniósł prawie 43% [2]. Jako że prawdopodobieństwo wyleczenia nawracającego zakażenia antybiotykami jest mniejsze niż w przypadku pierwszego epizodu, wiąże się ono z wydłużeniem pobytu w szpitalu, zwiększeniem zachorowalności i śmiertelności.
CDI jest główną przyczyną biegunki zakaźnej związanej z opieką zdrowotną, jednak ostatnie dane wskazują na wzrost liczby przypadków pozaszpitalnych. Do chwili obecnej od 25% do 35% przypadków CDI ma pochodzenie pozaszpitalne – prawdopodobnie z powodu różnych dróg przenoszenia fekalno-oralnego (na przykład choroby odzwierzęce i żywność).
Pomimo wzrostu rozpoznań CDI znaczna liczba pacjentów – jak wykazało badanie EUCLID – pozostaje niezdiagnozowana, co zwiększa ryzyko rozprzestrzeniania się choroby.
Wydaje się, że szpitalne i pozaszpitalne CDI różnią się pod kilkoma względami.
Po pierwsze pacjenci z zakażeniem szpitalnym częściej prezentują ciężki obraz kliniczny, podczas gdy osoby z zakażeniem pozaszpitalnym mogą być bezobjawowymi nosicielami, co zwiększa ryzyko rozprzestrzeniania się CDI.
Z drugiej strony wiemy, że pozaszpitalne zakażenia bakteryjne rozprzestrzeniają się również u pacjentów bez standardowych czynników ryzyka.
Czynniki ryzyka zakażenia c.difficile
Chociaż dokładne mechanizmy patogenetyczne CDI nie zostały jeszcze jednoznacznie ustalone, zidentyfikowano kilka czynników ryzyka [4]. Należy być ich świadomym, ponieważ kontrolowanie modyfikowalnych czynników ryzyka jest środkiem zapobiegawczym przeciwko CDI. Głównymi czynnikami ryzyka są wiek, stosowanie antybiotyków i inhibitorów pompy protonowej (rysunek 1).
Chociaż antybiotyki są wciąż niezbędne w dzisiejszym arsenale terapeutycznym, należy również wziąć pod uwagę ich niepożądany wpływ na mikrobiotę jelitową; wiele danych wskazuje na związek między ich stosowaniem a licznymi chorobami związanymi z dysbiozą – w szczególności CDI [5].
Po pierwsze antybiotyki mogą niszczyć bakterie komensalne zdolne do bezpośredniego działania przeciwko C. difficile (poprzez wydzielanie szeregu bakteriocyn), a także konkurować z patogenem o składniki odżywcze (takie jak kwas sialowy i bursztynian). Bakterie komensalne odgrywają również pośrednią rolę ochronną poprzez regulację kwasów żółciowych.
Clostridium scindens został niedawno powiązany z opornością na kolonizację przez C. difficile. Bakteria ta ma operon indukowany kwasami żółciowymi, który jest w stanie kodować enzymy dehydroksylujące, które przekształcają pierwotne kwasy żółciowe we wtórne kwasy żółciowe. Pierwotne kwasy żółciowe wspomagają kiełkowanie przetrwalników C. difficile, podczas gdy wtórne kwasy żółciowe mogą hamować ten proces [6].
Stosowanie antybiotyków ogólnoustrojowych jest najważniejszym modyfikowalnym czynnikiem ryzyka CDI. Mikrobiota jelitowa może być czynnikiem decydującym o powodzeniu lub niepowodzeniu kolonizacji jelita grubego przez C. difficile na drodze bezpośredniej i pośredniej. Zasadniczo brak równowagi mikrobioty jelitowej wywołany antybiotykami o szerokim spektrum działania może mieć kilka konsekwencji prowadzących do CDI.
W rezultacie pacjenci z nawracającymi CDI mają niezrównoważony profil mikrobiologiczny charakteryzujący się wyższą względną liczebnością szkodliwych rodzin bakterii, takich jak Enterobacteriaceae i Veillonellaceae, oraz niższą względną liczebnością korzystnych rodzin, zwłaszcza Ruminococcaceae, Bacteroidaceae i Lachnospiraceae.
W wielu przeglądach systematycznych, samodzielnych lub z metaanalizą, oceniano rolę różnych klas antybiotyków w występowaniu CDI. W pierwszej metaanalizie (1998) stosowanie antybiotyków wiązało się z 6-krotnym wzrostem ryzyka rozwoju CDI, z maksymalnym ryzykiem dla fluorochinolonów, klindamycyny i cefalosporyn. Ponadto stwierdzono, że stosowanie antybiotyków było niezależnym czynnikiem predykcyjnym nawrotu CDI (ryzyko względne 1,76). Jednym z kluczowych czynników w zapobieganiu CDI jest promowanie właściwego stosowania antybiotyków, dlatego istotne jest poznanie ryzyka CDI związanego z różnymi klasami antybiotyków (tabela 1).
Stosowanie następujących antybiotyków wiąże się z podwojeniem ryzyka wystąpienia CDI u hospitalizowanych pacjentów: klindamycyna, cefalosporyny, karbapenemy, fluorochinolony, trimetoprim i sulfonamidy. W warunkach pozaszpitalnych antybiotyki są związane z różnymi poziomami ryzyka wystąpienia lub nawrotu CDI. Konkretniej rzecz biorąc, są to: klindamycyna (8- / 20-krotny wzrost ryzyka), cefalosporyny fluorochinolony (3- / 5-krotny wzrost), makrolidy (2- / 3-krotny wzrost) [5].
- Inhibitory pompy protonowej (PPI) są szeroko stosowane na całym świecie w leczeniu różnych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w tym choroby refluksowej przełyku, przepukliny rozworu przełykowego, zapalenia żołądka, zakażenia H. pylori (z antybiotykoterapią eradykacyjną) i choroby wrzodowej.
- Ogólnie rzecz biorąc, PPI są uważane za bezpieczne leki. Liczne dane wskazują jednak, że stosowanie PPI jest istotnie związane z występowaniem CDI.
- Zasadniczo PPI mogą zwiększać ryzyko kolonizacji przez C. difficile poprzez różne mechanizmy, w tym zmniejszenie produkcji kwasu, co może prowadzić do przerostu bakterii w jelicie cienkim i dysbiozy, oraz zwiększenie stężenia soli żółciowych, co może sprzyjać kiełkowaniu przetrwalników C. difficile. Nie zostało jasno wykazane, czy wyższe pH żołądka zapewnia bezpieczniejsze środowisko dla przetrwalników [6].
- Dowody kliniczne na istnienie istotnego związku między PPI a CDI pochodzą z kilku przeglądów systematycznych i metaanaliz z ilorazami szans wynoszącymi od 1,26 do 2,34 w zależności od badania (od 3 do 67 w zależności od metaanalizy).
- Większość danych jest niejednorodna i pochodzi z kohort obserwacyjnych, więc czynniki zakłócające, takie jak inne stosowane leki i choroby współistniejące, mogą zmienić jakość tej obserwacji. Jednak związek między PPI a CDI pozostał istotny nawet po stratyfikacji według stosowania antybiotyków – zarówno w badaniach kohortowych, jak i kontrolnych.
- Stwierdzono, że szkodliwa rola PPI była bardziej wyraźna w przypadku CDI pozaszpitalnego, co sugeruje przewlekłe nadużywanie w warunkach pozaszpitalnych, a nie w szpitalu.
- Ujmując sprawę bardziej szczegółowo, PPI były związane nie tylko z CDI jako całością, ale także z nawracającym CDI według kilku metaanaliz (w tym od 3 do 16 badań), z ilorazami szans w zakresie od 1,52 do 2,51, mimo że definicje nawrotu różniły się znacznie w zależności od badania.
- Wiek jest jednym z najbardziej znanych czynników ryzyka pierwotnego i nawracającego CDI.
- Istnieją dowody na to, że stopień występowania CDI jest znacznie wyższy u dorosłych powyżej 65. roku życia niż w młodszej populacji. W metaanalizie 33 badań wiek powyżej 65 lat został zidentyfikowany jako niezależny czynnik predykcyjny nawrotu CDI (ryzyko względne 1,63).
- Wiek jest jednak ważnym czynnikiem zakłócającym, ponieważ stosowanie różnych leków promujących CDI (antybiotyki, PPI) jest częstsze u osób starszych. Istnieje coraz więcej dowodów sugerujących, że mikrobiota pacjentów w podeszłym wieku jest mniej zdrowa (ze względu na zmniejszenie różnorodności drobnoustrojów oraz wzrost liczby gatunków oportunistycznych), co również potwierdza rolę braku równowagi mikrobioty w CDI [7].
Systematycznie badano związek między CDI a niektórymi chorobami współistniejącymi. W przeglądzie systematycznym zaobserwowano znacznie wyższe ryzyko wystąpienia CDI w przypadku przewlekłej zapalnej choroby jelit (OR 3,72), niewydolności nerek (OR 2,64), nowotworów hematologicznych (OR 1,75) i cukrzycy (OR 1,15). Ta obserwacja okazała się wyjątkowo prawdziwa w przypadku CDI nabytego w warunkach pozaszpitalnych [7].
Postępowanie terapeutyczne w przypadku CDI
Konwencjonalne leczenie CDI
Tradycyjnie metronidazol i wankomycyna były najczęstszymi opcjami leczenia CDI, przy czym oba były stosowane jako leki pierwszego rzutu; jednak tylko wankomycyna była zalecana jako stopniowy, przerywany schemat leczenia nawrotów [8].
W ostatnich latach leczenie CDI stało jednak się trudniejsze. Warto zauważyć, że metronidazol wykazywał niższy wskaźnik wyleczeń niż wankomycyna, zatem wankomycyna była preferowana w stosunku do metronidazolu również w przypadku zakażeń pierwotnych. Ogólnie rzecz biorąc, wankomycyna też traci swoją skuteczność, a wskaźniki nawrotów rosną. Obserwujemy również pojawienie się hiperwirulentnych szczepów C. difficile, w szczególności rybotypu 027, który reaguje gorzej na standardowe antybiotyki i wiąże się z poważniejszymi objawami klinicznymi [8].
W ostatnich latach wykazano, że fidaksomycyna (antybiotyk o wąskim spektrum działania) jest lepsza od wankomycyny w leczeniu nawrotów CDI. Jednak jej wysoki koszt i niedawne dowody na to, że jest mniej skuteczna niż przeszczep mikrobioty kałowej (FMT) w leczeniu nawracającego CDI, stanowią potencjalne przeszkody na drodze jej powszechnego stosowania [9].
Antybiotyki stanowią niezwykłe odkrycie naukowe, które uratowało życie milionom ludzi, ale ich nadmierne i nieuzasadnione stosowanie budzi obecnie poważne obawy zdrowotne zwłaszcza z powodu pojawienia się dysbiozy oraz oporności na antybiotyki. Przeczytajmy stronę poświęconą tej kwestii.
Antybiotyki: Doktor Jekyll i Pan Hyde
Czym jest Światowy Tydzień Wiedzy o Antybiotykach?
Od 2015 roku WHO organizuje coroczny Światowy Tydzień Wiedzy o Antybiotykach (WAAW), którego celem jest podnoszenie świadomości dotyczącej globalnego zjawiska oporności na antybiotyki. Kampania, która trwa od 18 do 24 listopada, zachęca społeczeństwo, pracowników opieki zdrowotnej i decydentów do właściwego stosowania antybiotyków w celu zapobiegania oporności.
Terapeutyczne modulatory mikrobioty: probiotyki i przeszczep mikrobioty kałowej
Probiotyki są ogólnie uważane za niezawodny sposób na przywrócenie zdrowej mikrobioty jelitowej po dysbiozie wywołanej na przykład antybiotykoterapią. Ogólnie rzecz biorąc, niektóre probiotyki okazały się skuteczne w zwalczaniu biegunki związanej z antybiotykami (AAD), która jest częstym skutkiem ubocznym antybiotykoterapii [10–12]. W metaanalizie 21 randomizowanych badań Saccharomyces boulardii znacząco zmniejszał ryzyko wystąpienia AAD (współczynnik ryzyka: 0,47) [11].
O ile CDI można uznać za podgrupę AAD, oceniono skuteczność probiotyków w zapobieganiu CDI. Niedawny przegląd Cochrane wykazał w metaanalizie 23 badań, że probiotyki są zarówno bezpieczne, jak i skuteczne w zapobieganiu CDI [13]. Jednak tylko określone probiotyki, w tym Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, mieszanina L. acidophilusi Bifidobacterium bifidum oraz mieszanina L. acidophilus, L. casei i L. rhamnosus, okazały się skuteczne w zapobieganiu pierwotnemu CDI po antybiotykoterapii. W szczególności wykazano, że S. boulardii jest skuteczny w zapobieganiu CDI u kohorty hospitalizowanych starszych pacjentów, co w rezultacie może przynieść oszczędności. Kanadyjskie badanie wykazało bowiem, że stosowanie profilaktycznych probiotyków pozwoliło zaoszczędzić 518 USD na pacjenta w porównaniu ze zwykłym postępowaniem, jak również zmniejszyło ryzyko CDI [11]. Konieczne są jednak dalsze badania na dużą skalę, aby potwierdzić rolę określonych probiotyków w zapobieganiu CDI.
Na podstawie tych wyjątkowych wyników towarzystwa naukowe włączyły FMT do opcji leczenia nawracającej CDI [14, 15]. Wiadomo również, że FMT zwiększa całkowite przeżycie i skraca czas pobytu w szpitalu w przypadku pacjentów z nawracającym CDI [16].
Chociaż FMT staje się coraz bardziej znormalizowany, nadal nie jest w pełni wykorzystywany. Podejścia, które zapewnią powszechne stosowanie FMT w przyszłości, obejmują FMT w kapsułkach oraz leki oparte na mikroorganizmach jelitowych.
FMT polega na wprowadzeniu kału zdrowego dawcy do przewodu pokarmowego biorcy w celu leczenia zaburzeń związanych z dysbiozą. Do tej pory kilka przeglądów systematycznych i metaanaliz wykazało, że FMT jest niezwykle skuteczny w leczeniu nawracającego CDI (z odsetkiem wyleczeń sięgającym 90%).
