Epigénétique : le chaînon manquant entre microbiote et cellules épithéliales du côlon

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Les acides gras à chaîne courte régulent l’expression génétique des cellules épithéliales intestinales via une modification post-traductionnelle des histones. Une cible prometteuse pour la mise au point de nouveaux traitements anti-tumoraux, entre autres.

 

Les modifications post-traductionnelles des histones contribuent à réguler la transcription des gènes en compactant plus ou moins étroitement l’ADN. S’ajoutant aux méthylations, acétylations et autres ubiquitiynlations, la crotonylation a été découverte récemment : il s’agit de l’ajout d’un groupement thioester au niveau des lysines des histones. Une réaction qui dépendrait notamment de la présence d’acides gras à chaîne courte (AGCC). Pour la première fois, une équipe internationale a mis en évidence le rôle des AGCC - donc du microbiote - dans la régulation des gènes.

Régulation positive du butyrate

Les chercheurs ont d’abord observé chez la souris une intense activité de crotonylation des histones au niveau de l’épithélium intestinal, ainsi qu’une activité élevée au niveau du cerveau, suggérant que ce type de régulation a des fonctions spécifiques qui varieraient en fonction des tissus. D’autre part, le fait de traiter les souris par antibiotiques, altérant d’autant leur microbiote et donc la production d’AGCC, a eu pour effet de réduire le niveau de crotonylation des histones. Or parmi les AGCC, le butyrate est connu pour être un inhibiteur des Histones Désacétylases (HDACs). L’équipe a donc évalué si le butyrate agissait sur le niveau de crotonylation par l’intermédiaire des HDACs. Hypothèse validée : le butyrate augmenterait le nombre la crotonylation des histones en inhibant l’activité des HDAC. Les bases physiologiques de l’influence des AGCC, donc du microbiote, sur le métabolisme cellulaire et l’immunité au niveau intestinal, seraient donc de nature épigénétique.

Une nouvelle génération d’épidrogues*

L’étude montre également que les sites exacts de crotonylation sur le génome des cellules épithéliales du côlon se retrouvent au niveau de sites d’initiation de transcription (TSS) de gènes impliqués notamment dans des voies métaboliques cancéreuses. Ceci suggère qu’un défaut de régulation de la crotonylation des histones serait lié à la présence d’un cancer. Par ailleurs, la déplétion du microbiote et de la production des AGCC a aussi eu pour effet d’augmenter l’expression du gène de l’HDAC2, que l’on sait liée à la tumorigénèse dans le côlon. Parallèlement au butyrate, l’équipe a pu observer une hausse de la crotonylation en présence d’autres inhibiteurs d’HDACs. Cette étude ouvre donc la voie vers le développement de nouveaux inhibiteurs d’HDACs ciblant l’activité décrotonylase de ces enzymes afin d’élargir leur champ d’action. Autre piste envisagée dans l’étude : celle du cerveau, dans lequel l’équipe a aussi décelé une importante crotonylation, et où les AGCC sont aussi présents. Un rôle qui reste à élucider, possiblement en étudiant l’axe intestin-cerveau.

 

*Epidrogues (ou épimédicaments) : médicaments qui agissent sur les mécanismes épigénétiques pour éliminer les marquages anormaux. À ce jour, ils sont répartis en deux principales familles de molécules : celle des agents qui inhibent la méthylation de l’ADN (inhibiteurs des ADN méthyltransférases ou DNMTi) et celle des agents qui ciblent la modification des histones (inhibiteurs des déacétylases d’histone ou HDACi).

 

Sources :

R Fellows et al. Microbiota derived short chain fatty acids promote histone crotonylation in the colon through histone deacetylases. Nat Comm 2018 ; Jan 9;9(1)