Microbiota intestinal e Clostridioides difficile
Resumo
Por Gianluca Ianiro
Centro de Doenças Digestivas, Fondazione Policlinico “A. Gemelli” IRCCS, Roma, Itália
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Sobre este artigo
Nos últimos anos, a infeção por C. difficile (ICD) tornou-se um fardo clínico e socioeconómico a nível internacional, com aumento da morbilidade, gravidade, mortalidade e risco de recorrência. A microbiota intestinal desempenha um papel considerável na ICD, por uma série de razões. Em primeiro lugar, a maioria dos fatores de risco para o desenvolvimento da ICD, como a utilização excessiva de antibióticos de largo espetro ou de inibidores da bomba de protões, está associada a um desequilíbrio da microbiota intestinal. Além disso, os moduladores específicos da microbiota desempenham um papel na prevenção (probióticos específicos) ou no tratamento (transplante de microbiota fecal) da ICD. Neste artigo, examinaremos a epidemiologia, os fatores de risco e os tratamentos aprovados para a ICD, utilizando uma abordagem centrada na microbiota.
Clostridioides difficile (C. difficile, anteriormente Clostridium difficile) é uma bactéria anaeróbia estrita Gram-positiva formadora de esporos. Os esporos permitem que a C. difficile permaneça no ambiente e se propague a partir de indivíduos infetados. Condições específicas (como a disbiose induzida por antibióticos) favorecem a germinação de esporos no cólon, que depois assumem uma forma vegetativa, resultando numa infeção clínica (infeção por Clostridium difficile [ICD]). Durante a fase de infeção, são produzidas duas toxinas pela C. difficile: a enterotoxina A e a citotoxina B, que danificam os colonócitos e desencadeiam a resposta inflamatória, levando a vários quadros clínicos que vão desde a colite ligeira à colite pseudomembranosa e ao megacólon tóxico [1].
Nos últimos anos, a ICD tornou-se um importante problema sanitário e económico na maioria dos países. Estudos realizados nos Estados Unidos referem uma incidência de quase 453 000 casos e quase 29 000 mortes por ICD em 2011, e uma incidência na Europa de 124 000 casos/ano, com quase 3 700 mortes/ano. O aumento da morbilidade, do tempo de hospitalização e da mortalidade contribui para o grande impacto económico da ICD, que representou quase 5 mil milhões de dólares nos Estados Unidos em 2011 e quase 3,7 mil milhões de euros na Europa em 2013 [2, 3]. Estes números mostram que a incidência de ICD aumentou a nível mundial, por várias razões. A primeira é o aumento da utilização de antibióticos, que são um fator de risco conhecido para a ICD. Além disso, a propagação de ribótipos específicos (principalmente o ribótipo virulento 027, mas também 017 na Ásia, 018 em Itália, 17 621 na Europa de Leste e 24 422 na Oceânia) levou ao desenvolvimento de casos agrupados de ICD. O número de diagnósticos também aumentou em resultado do desenvolvimento de testes ultrassensíveis (como os PCR) e de uma maior sensibilização dos profissionais de saúde. A principal causa do aumento global da incidência da ICD parece ser o aumento da taxa de recorrência. De 2001 a 2012, a incidência anual de ICD recorrente aumentou quase 189%, enquanto o aumento da incidência de ICD como um todo durante o mesmo período foi de quase 43% [2]. Na medida em que uma infeção recorrente tem menos probabilidades de ser curada com antibióticos do que um primeiro episódio, é associada a um aumento do internamento hospitalar, da morbilidade e da mortalidade.
A ICD é a principal causa de diarreia infecciosa associada aos cuidados de saúde, mas dados recentes sugerem um aumento de casos comunitários. Até à data, entre 25% e 35% dos casos de ICD são de origem comunitária, provavelmente através de diferentes vias de transmissão fecal-oral (zoonose e alimentação, por exemplo).
Apesar deste aumento nos diagnósticos de ICD, um número considerável de pacientes afetados continua por diagnosticar, tal como demonstrado pelo estudo EUCLID, o que aumenta o risco de propagação da doença.
As ICD nosocomiais e as ICD adquiridas na comunidade parecem diferir em vários aspetos.
Em primeiro lugar, os pacientes com uma infeção nosocomial têm maior probabilidade de apresentar um quadro clínico grave, enquanto os pacientes com infeção adquirida na comunidade podem ser portadores assintomáticos, o que aumenta o risco de disseminação da ICD.
Por outro lado, sabemos que a ICD adquirida na comunidade também se dissemina em pacientes sem fatores de risco padrão.
Fatores de risco de ocorrência de infeção por c.difficile
Embora os mecanismos patogénicos exatos da ICD ainda não estejam claramente estabelecidos, foram identificados vários fatores de risco [4]. É importante estar ciente dos mesmos, uma vez que o controlo dos fatores de risco modificáveis é uma medida preventiva contra as ICD. Os principais fatores de risco são a idade, o uso de antibióticos e os inibidores da bomba de protões (Figura 1).
Embora os antibióticos continuem a ser essenciais no arsenal terapêutico atual, os seus efeitos indesejáveis na microbiota intestinal também têm de ser tidos em conta, uma vez que um grande número de dados mostra uma associação entre a sua utilização e numerosas doenças associadas à disbiose, em particular a ICD [5].
Em primeiro lugar, os antibióticos podem destruir bactérias comensais capazes de atuar diretamente contra a C. difficile (através da secreção de várias bacteriocinas) e também competir com o agente patogénico por nutrientes (como o ácido siálico e o succinato). As bactérias comensais também desempenham um papel protetor indireto ao regularem os ácidos biliares.
Clostridium scindens foi recentemente associada a uma resistência à colonização por C. difficile. Esta bactéria possui um operão induzível por ácidos biliares que é capaz de codificar enzimas desidroxilantes que transformam os ácidos biliares primários em ácidos biliares secundários. Os ácidos biliares primários promovem a germinação dos esporos de C. difficile, enquanto os ácidos biliares secundários têm a capacidade de inibir este processo [6].
A utilização de antibióticos sistémicos é o fator de risco modificável mais importante para a ICD. A microbiota intestinal pode ser um fator-chave no sucesso ou fracasso da colonização do cólon por C. difficile, através de vias diretas e indiretas. Em princípio, o desequilíbrio da microbiota intestinal induzido por antibióticos de largo espetro pode ter várias consequências que conduzem à ICD.
Como corolário, os pacientes com ICD recorrente têm um perfil microbiano desequilibrado, caracterizado por uma maior abundância relativa de famílias de bactérias nocivas, como Enterobacteriaceae e Veillonellaceae, e uma menor abundância relativa de famílias benéficas, incluindo Ruminococcaceae, Bacteroidaceae e Lachnospiraceae.
Várias revisões sistemáticas, isoladamente ou com meta-análise, avaliaram o papel de diferentes classes de antibióticos na ocorrência da ICD. Na primeira meta-análise (1998), o uso de antibióticos foi associado a um aumento de 6 vezes no risco de desenvolver ICD, com um risco máximo para fluoroquinolonas, clindamicina e cefalosporinas. Para além disso, o uso de antibióticos foi considerado um fator preditivo independente de recorrência de ICD (risco relativo de 1,76). Um dos fatores-chave na prevenção da ICD é a promoção do uso correto de antibióticos, pelo que é essencial conhecer o risco de ICD associado às diferentes classes de antibióticos (Tabela 1).
A utilização dos seguintes antibióticos está associada a uma duplicação do risco de ICD em pacientes hospitalizados: clindamicina, cefalosporinas, carbapenemes, fluoroquinolonas, trimetoprim e sulfonamidas. Na comunidade, os antibióticos estão associados a diferentes níveis de risco para a ocorrência ou recorrência de ICD: clindamicina (aumento de 8 a 20 vezes no risco), cefalosporinas e fluoroquinolonas (aumento de 3 a 5 vezes), macrólidos (aumento de 2 a 3 vezes) [5].
- Os inibidores da bomba de protões (IBP) são amplamente utilizados em todo o mundo para o tratamento de diferentes perturbações gastrointestinais, incluindo a doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), a hérnia de hiato, a gastrite, a infeção por H. pylori (com terapêutica antibiótica de erradicação) e a úlcera péptica.
- De um modo geral, os IBP são considerados medicamentos seguros. No entanto, numerosos dados mostram que a utilização de IBP está significativamente associada à ocorrência de ICD.
- Em princípio, os IBP podem aumentar o risco de colonização por C. difficile através de vários mecanismos, incluindo a redução da produção de ácido, que pode levar a um crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado e a uma disbiose, e o aumento dos sais biliares, que pode favorecer a germinação de esporos de C. difficile. Por último, não é claro se um pH gástrico mais elevado proporciona um ambiente mais seguro para os esporos [6].
- A evidência clínica de uma associação significativa entre os IBP e a ICD provém de várias revisões sistemáticas e meta-análises, com rácios de probabilidades que variam entre 1,26 e 2,34, dependendo do estudo (de 3 a 67, dependendo da meta-análise).
- A maioria dos dados é heterogénea e provém de coortes observacionais, pelo que fatores de confusão, como outros medicamentos utilizados e comorbilidades, podem alterar a qualidade desta observação. No entanto, a associação entre os IBP e a ICD manteve-se significativa mesmo após a estratificação de acordo com a utilização de antibióticos, tanto em estudos de coorte como de caso-controlo.
- O papel deletério dos IBP foi mais pronunciado na ICD adquirida na comunidade, sugerindo uma utilização excessiva crónica na comunidade e não no hospital.
- Mais especificamente, os IBP foram associados não só à ICD como um todo, mas também à ICD recorrente, de acordo com várias meta-análises (incluindo 3 a 16 estudos), com rácios de probabilidades que variaram entre 1,52 e 2,51, embora as definições de recorrência tenham variado significativamente entre os estudos.
- A idade é um dos fatores de risco mais conhecidos para a ICD primária e recorrente.
- Existe evidência comprovada de que as taxas de ICD são muito mais elevadas em adultos com mais de 65 anos do que na população mais jovem. Numa meta-análise de 33 estudos, a idade superior a 65 anos foi identificada como um fator preditor independente de ICD recorrente (risco relativo de 1,63).
- No entanto, a idade é um fator de confusão importante, na medida em que a utilização de vários medicamentos favoráveis à ICD (antibióticos, IBP) é mais frequente nos idosos. Há cada vez mais provas que sugerem que a microbiota dos pacientes idosos é menos saudável (devido a uma redução da diversidade microbiana e a um aumento das espécies oportunistas), o que também confirma o papel do desequilíbrio da microbiota na ICD [7].
A associação entre a ICD e certas comorbilidades tem sido sistematicamente estudada. Numa revisão sistemática, foi observado um risco significativamente mais elevado de ICD para a doença inflamatória intestinal crónica (OR 3,72), insuficiência renal (OR 2,64), cancros hematológicos (OR 1,75) e diabetes (OR 1,15). Esta observação foi particularmente verdadeira para a ICD adquirida na comunidade [7].
Controlo terapêutico da ICD
Tratamento convencional da ICD
Tradicionalmente, o metronidazol e a vancomicina têm sido as opções de tratamento mais comuns para a ICD, sendo ambos utilizados como agentes de primeira linha. No entanto, apenas a vancomicina tem sido recomendada num regime progressivo e intermitente para tratar as recorrências [8].
Nos últimos anos, no entanto, a ICD tornou-se mais difícil de tratar. Nomeadamente, o metronidazol tem demonstrado taxas de cura inferiores às da vancomicina, pelo que a vancomicina tem sido preferida ao metronidazol também para as infeções primárias. Globalmente, a vancomicina também está a perder eficácia e as taxas de recorrência estão a aumentar. Estamos também a assistir ao aparecimento de estirpes hipervirulentas de C. difficile, em particular o ribótipo 027, que responde menos bem aos antibióticos padrão e está associado a sintomas clínicos mais graves [8].
Nos últimos anos, a fidaxomicina (um antibiótico de espetro estreito) demonstrou ser superior à vancomicina no tratamento da ICD recorrente. No entanto, o seu custo elevado e a evidência recente de que é menos eficaz do que o transplante de microbiota fecal (FMT) no tratamento da ICD recorrente são potenciais barreiras à sua utilização em grande escala [9].
Os antibióticos são uma descoberta científica extraordinária que salvou milhões de vidas, mas a sua utilização excessiva e injustificada está atualmente a dar origem a grandes preocupações em termos de saúde, nomeadamente devido ao aparecimento de resistência aos antibióticos e de disbiose. Mais sobre este tema na página dedicada.
O papel ambivalente dos antibióticos
O que é a Semana Mundial de Consciencialização do Uso de Antimicrobianos?
Desde 2015, a OMS organiza anualmente a Semana Mundial de Consciencialização do Uso de Antimicrobianos (WAAW) cujo objetivo é sensibilizar para o fenómeno global da resistência aos antimicrobianos. Esta campanha, que decorre entre 18 e 24 de novembro, incentiva o público em geral, os profissionais de saúde e os decisores a utilizarem corretamente os agentes antimicrobianos, a fim de evitar o aparecimento de resistências.
Therapeutic microbiota modulators: probiotics and fecal microbiota transplantation
Moduladores terapêuticos da microbiota: probióticos e transplante de microbiota fecal
Os probióticos são geralmente considerados uma opção fiável para restabelecer um microbiota intestinal saudável após disbiose, induzida, por exemplo, por terapia antibiótica. Em geral, alguns probióticos demonstraram ser eficazes contra a diarreia associada a antibióticos (DAA), que é um efeito secundário comum da terapêutica antibiótica [10-12]. Numa meta-análise de 21 ensaios aleatórios, a Saccharomyces boulardii reduziu significativamente o risco de DAA (rácio de risco: 0,47) [11].
Na medida em que a ICD pode ser considerada um subgrupo da DAA, a eficácia dos probióticos na prevenção da ICD tem sido avaliada. Uma revisão da Cochrane mostrou recentemente, numa meta-análise de 23 ensaios, que os probióticos são seguros e eficazes na prevenção da ICD [13]. No entanto, apenas probióticos específicos, incluindo Saccharomyces boulardii, Lactobacillus casei, uma mistura de L. acidophilus e de Bifidobacterium bifidum, e uma mistura de L. acidophilus, L. casei e L. rhamnosus, demonstraram ser eficazes na prevenção da ICD primária após terapia antibiótica. Em particular, S. boulardii demonstrou ser eficaz na prevenção da ICD numa coorte de pacientes idosos hospitalizados, com potenciais poupanças de custos. De facto, um estudo canadiano mostrou que a utilização de probióticos preventivos poupou 518 dólares/paciente em comparação com os cuidados habituais e reduziu o risco de ICD [11]. No entanto, são necessários mais estudos em grande escala para confirmar o papel de probióticos específicos na prevenção da ICD.
Com base nestes excelentes resultados, as sociedades científicas incluíram a TMF como uma opção de tratamento para a ICD recorrente [14, 15]. Sabe-se também que a TMF aumenta a sobrevivência global e reduz a duração do internamento hospitalar em pacientes com ICD recorrente [16].
Embora a TMF esteja a tornar-se cada vez mais normalizada, ainda é subutilizada. As abordagens que garantirão a utilização generalizada da TMF no futuro incluem a TMF em cápsulas e medicamentos baseados em microrganismos intestinais.
A TMF consiste em introduzir as fezes de um dador saudável no trato digestivo de um doente recetor, a fim de curar perturbações relacionadas com a disbiose. Até à data, várias revisões sistemáticas e meta-análises demonstraram que a TMF é extremamente eficaz na cura da ICD recorrente (com taxas de cura de até 90%).
