Resilience of healthy adult gut microbiota following antibiotic exposure
Commented articles - Adults' section
By Pr. Harry Sokol
Gastroenterology and Nutrition, Saint-Antoine Hospital, Paris, France
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Sobre este artigo
Comments of the original article of Palleja et al. (Nature Microbiology 2018)
To minimize the impact of antibiotics, gut microorganisms harbour and exchange antibiotics resistance genes, collectively called their resistome. Using shotgun sequencing-based metagenomics, we analysed the partial eradication and subsequent regrowth of the gut microbiota in 12 healthy men over a 6-month period following a 4-day intervention with a cocktail of 3 last-resort antibiotics: meropenem, gentamicin and vancomycin. Initial changes included blooms of enterobacteria and other pathobionts, such as Enterococcus faecalis and Fusobacterium nucleatum, and the depletion of Bifidobacterium species and butyrate producers. The gut microbiota of the subjects recovered to near-baseline composition within 1.5 months, although 9 common species, which were present in all subjects before the treatment, remained undetectable in most of the subjects after 180 days. Species that harbour β-lactam resistance genes were positively selected for during and after the intervention. Harbouring glycopeptide or aminoglycoside resistance genes increased the odds of de novo colonization, however, the former also decreased the odds of survival. Compositional changes under antibiotic intervention in vivo matched results from in vitro susceptibility tests. Despite a mild yet long-lasting imprint following antibiotics exposure, the gut microbiota of healthy young adults are resilient to a short-term broad-spectrum antibiotics intervention and their antibiotics resistance gene carriage modulates their recovery processes.[1]
What is already known about this topic?
The human gut microbiota forms a complex and balanced ecosystem. Perturbations of this ecosystem can play a role in the development of infections, obesity, diabetes as well as neurological and inflammatory disorders. It is estimated that antibiotics have added 2 to 10 years to our life expectancy, but early exposure to these drugs has also been associated with noxious metabolic, inflammatory and neurological effects, both in animal models and in humans. When microbial communities are exposed to antibiotics, not only do they react by shifting their composition, but also by evolving, optimizing and disseminating antibiotic resistant genes (ABR genes) which collectively form the resistome.[2] The human gut microbiota is a reservoir of ABR genes which are exchanged between the resident strains, thereby propagating resistance.[3] The development and spread of antibiotic-resistant bacteria constitute a serious threat to public health. Only a few studies have investigated the effects of specific antibiotics on intestinal ecosystems and their associated resistomes. In previous work it was shown that antibiotic administration induces a decrease in microbiota diversity and an in- crease in the carriage of ABR genes.[4, 5] However, the effects of a combination of antibiotics on the microbiota and the role of ABR genes in microbial persistence have not yet been studied. In this study, 12 healthy men aged 18 to 40 years received a cocktail of three last-resort antibiotics (vancomycin, gentamicin and meropenem). The authors analysed the impact of this treatment on the gut microbiota by shotgun sequencing of faecal samples taken before and at four time points over a 6-month period following antibiotic administration.
Cornerstone of the modern therapeutic arsenal, antibiotics saved millions of lives. On the other hand, their excessive and sometimes inappropriate use can lead to the emergence of multiple forms of resistance in microorganisms. Each year, the World Health Organization (WHO) organizes the World AMR Awareness Week (WAAW) to increase awareness of this public health issue. Read the dedicated page:
Microbiota at the forefront of antibiotic resistance
O que é a Semana Mundial de Consciencialização do Uso de Antimicrobianos?
Desde 2015, a OMS organiza anualmente a Semana Mundial de Consciencialização do Uso de Antimicrobianos (WAAW) cujo objetivo é sensibilizar para o fenómeno global da resistência aos antimicrobianos. Esta campanha, que decorre entre 18 e 24 de novembro, incentiva o público em geral, os profissionais de saúde e os decisores a utilizarem corretamente os agentes antimicrobianos, a fim de evitar o aparecimento de resistências.
Quais são as principais conclusões deste estudo?
No D4, imediatamente após a operação, a riqueza e a diversidade da microbiota estavam consideravelmente reduzidas em comparação com o D0. No entanto, apesar do amplo espetro de tratamento antibiótico utilizado, muitas espécies ainda eram detetáveis no D4 (Figura 1a). No D8, a diversidade (medida pelo índice de Shannon) tinha aumentado consideravelmente, o que sugere que os microrganismos sobreviventes tinham começado a regenerar-se (Figura 1b). Aos 6 meses, a diversidade tinha regressado quase completamente ao estado inicial, mas o mesmo não aconteceu com a riqueza, sugerindo que algumas estirpes tinham sido eliminadas permanentemente (ou pelo menos durante um período prolongado).
As primeiras alterações observadas incluíram um enriquecimento em bactérias comensais normalmente subdominantes, como Escherichia coli, Veillonella spp., Klebsiella spp., Enterococcus faecalis e Fusobacterium nucleatum e uma diminuição importante de bactérias produtoras de butirato, incluindo Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Anaerostipes hadrus, Coprococcus spp. e Eubacterium spp. Estas alterações na composição deixaram de ser significativas a partir do D42.
Os autores investigaram então o papel de GRA na evolução da microbiota dos indivíduos estudados. Em particular, observaram que as espécies metagenómicas portadoras de β-lactamases tinham uma probabilidade de sobrevivência significativamente mais elevada (OR = 1,64 [1,24-2,17]) no D8. Por outro lado, as espécies metagenómicas não detetadas no D0 tinham mais probabilidades de colonizar de novo num momento posterior se transportassem GRA contra uma das três classes utilizadas.
Quais são as implicações práticas?
Estes resultados mostram que a microbiota intestinal de jovens adultos saudáveis é resistente a quatro dias de tratamento com antibióticos de largo espetro, com recuperação da maioria das comunidades bacterianas em aproximadamente 6 meses. A recuperação de espécies individuais é modulada pelo transporte de GRA. São necessários mais estudos para avaliar o efeito da interrupção iterativa e/ou durante períodos mais longos e se estes resultados também são válidos em crianças com microbiota e sistemas imunitários imaturos. É possível que o uso iterativo de antibióticos durante períodos prolongados selecione bactérias portadoras de GRA em detrimento de outras bactérias comensais, com efeitos prolongados ou permanentes na microbiota. Neste caso, poderiam ser previstas intervenções corretivas que envolvam a contribuição exógena de microrganismos. Os efeitos dos antibióticos na microbiota intestinal são, por isso, significativos e a sua utilização deve ser ponderada.
