Papel de la ureasa bacteriana en la enfermedad de Crohn

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La ureasa suministra a las bacterias el nitrógeno necesario para la síntesis de aminoácidos. En la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, su actividad se asocia con una disbiosis intestinal.

 

La ureasa bacteriana permite que la microbiota intestinal utilice nitrógeno como sustrato para la producción bacteriana de aminoácidos, y podría tener un papel crítico en la aparición de disbiosis en caso de enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EIIC).  Los investigadores se interesan en las elevadas concentraciones de aminoácidos detectadas en las heces de pacientes con EIIC porque esta observación supone el suministro de cantidades importantes de nitrógeno para la síntesis de aminoácidos y, por tanto, la implicación de la ureasa bacteriana que transforma la urea en amoníaco. Además, la microbiota de pacientes con EIIC contiene elevadas concentraciones de Proteobacterias, conocidas por ser grandes consumidoras de nitrógeno.

En estudios preliminares, los investigadores confirmaron en 90 pacientes de menos de 22 años con enfermedad de Crohn (cohorte PLEASE), que existía una correlación entre las elevadas concentraciones fecales de aminoácidos y las concentraciones de calprotectina y, por lo tanto, la severidad de la enfermedad.  Además, en comparación con sujetos sanos, la microbiota de estos pacientes presentaba altas concentraciones de Proteobacterias. En un estudio posterior en ratones, los investigadores confirmaron el papel de la ureasa bacteriana en la producción de aminoácidos a partir del nitrógeno del huésped, usando urea marcada con un isótopo del nitrógeno (15N).  La gran cantidad de nitrógeno marcado que se detectó en los aminoácidos de las heces de los animales demuestra la incorporación de la urea marcada tras su transformación en amoníaco por la ureasa bacteriana.

Con el fin de confirmar la implicación de esta enzima, los investigadores administraron posteriormente cepas de Escherichia coli productoras o no de ureasa (Ure+ y Ure-) a ratones sometidos previamente a un lavado intestinal con antibióticos y polietilenglicol (PEG). Mientras que la administración de E. coli fomenta la recolonización bacteriana intestinal, la cepa Ure+ da lugar a una disbiosis con sobrerrepresentación de Proteobacterias y un déficit de Firmicutes con respecto a la cepa Ure-.  Así pues, la actividad de la ureasa bacteriana basta para causar una disbiosis intestinal. Por otra parte, este experimento realizado en un modelo de ratones con enfermedad inflamatoria intestinal (colitis inducida por transferencia de células T activadas) demuestra que, en comparación con la cepa Ure-, la administración de la cepa Ure+ aumenta los síntomas de la enfermedad y la cantidad de aminoácidos en las heces.

Si bien estos estudios no explican el mecanismo por el cual la actividad de la ureasa provoca la disbiosis observada, sí confirman que el flujo de nitrógeno mediado por la ureasa bacteriana está implicado en el proceso y en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal. La ureasa podría constituir una nueva diana terapéutica en la enfermedad de Crohn.

 

Bibliografia :

Josephine Ni et al. A role for bacterial urease in gut dysbiosis and Crohn’s disease. Science Translational Medicine, 2017:9 (416)