BAĞIRSAK MİKROBİYOTASI #20

Pre-diyabeti iyileştirmek için mikrobiyom temelli kişiselleştirilmiş diyet

^{Ben-Yacov O, Godneva A, Rein M, et al. Gut microbiome modulates the effects of a personalised postprandial-targeting (PPT) diet on cardiometabolic markers: a diet intervention in pre-diabetes Gut 2023;72:1486-1496.}

Weizmann Enstitüsü'ndeki araştırmacı-lar, bağırsak mikrobiyomuna (GM) dayalı kişiselleştirilmiş diyet yaklaşımlarının ge-liştirilmesinde öncü olmuştur. Bu makale-de Ben-Yacov ve arkadaşları, kişiselleşti-rilmiş yemek sonrası hedeflemenin (PPT) Akdeniz diyetine (MED) kıyasla kardiyo-metabolik risk faktörleri üzerindeki etkilerini incelemiştir. Genel olarak, diyetin kardiyo-metabolik sağlığı etkilediği bilinmektedir, ancak GM'nin bu etkileri modüle edip et-mediği  uzunlamasına  ortamlarda nadiren incelenmiştir. Bu 6 aylık çalışmada, 225 pre-diyabetik yetişkin rastgele PPT ve MED kollarına atanmıştır. PPT bir algo-ritmaya,  MED  ise  diyetisyen kararına dayanmaktaydı. Genel olarak, diyet kar-bonhidratı postprandiyal glukoz yanıtın-da önemli bir bileşen olduğundan, PPT müdahalesinde düşük karbonhidrat ve yüksek yağ modeli vardı. MED ile karşı-laştırıldığında, PPT müdahalesi GM çe-şitliliğini ve zenginliğini daha fazla artır-mıştır. PPT kolunda, bitter çikolata ve kaju fıstığı gibi kateşin açısından zengin bazı gıdaların tüketimi artmıştır. Bu du-rum ayrıca. flavonoid kateşin metaboliz-masına katıldığı bildirilen Flavonifractor plautii'nin zenginleşmesiyle de ilişkilen-dirilmiştir. İstatistiksel bir modele göre, belirli GM türlerindeki değişiklikler diyetin klinik sonuçlar üzerindeki etkilerine kıs-men aracılık etmiştir. Örneğin, UBA11471 sp000434215 (Bacteroida-les takımından) türündeki değişim, 'Tıbbi Yağ ve Katı Yağ' tüketimindeki değişimin HbA1c sonucu üzerindeki etkisine kısmenaracı olmuştur. HbA1c, diyabeti değer-lendirmek için kullanılan bir glikolize he-moglobindir. Üç bakteri türünün (Bacteroidales Lachnospiraceae ve Oscillos-pirales takımlarından) PPT'nin HbA1c, HDL-kolesterol ve trigliseritlerin klinik so-nuçları üzerindeki etkisine aracılık ettiği bulunmuştur. Sonuç olarak, bu çalışma GM'nin diyet değişikliklerinin kardiyome-tabolik sonuçlar üzerindeki etkilerini de-ğiştirmedeki rolünü desteklemekte ve pre-diyabette komorbiditeleri azaltmak için hassas beslenme kavramını destek-lemektedir.

İnflamatuar bağırsak hastalığında fekal metabolom 

^{Vich Vila A, Hu S, Andreu-Sánchez S, et al. Faecal metabolome and its determinants in inflammatory bowel disease. Gut 2023; 72: 1472-85.}

Ulseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığı (CD), inflamatuvar bağırsak hastalığının (İBH) alt tipleridir. Çeşitli mikrobiyal me-tabolitlerin, İBH'de önemli oyuncular olan enflamatuar reaksiyonları etkilediği bilin-mektedir. Bununla birlikte, İBH hastala-rında hedeflenmemiş fekal metabolomic çalışmalar azdır. Bu çalışmada, fekal metabolitlerin  İBH  için biyobelirteç olma potansiyeli değerlendirilmiştir. Çalışma 255 sağlıklı kontrol ve 424 İBH hastasın-dan oluşmaktadır. Hedeflenmemiş meta-bolomik analizlere, her iki kohortta bağır-sak mikrobiyota kompozisyonu, ekzom sekanslama ve genomik dizi veri analiz-leri eşlik etmiştir. İBH gruplarının metabo-lomları, vitaminlerin ve yağ asidiyle ilişkili moleküllerin tükenmesiyle karakterize e-dilmiştir. Buna ek olarak, İBH hastaların-da bağırsak bakterileri proteinleri fermen-te  ettiğinde  ortaya çıkan  fenolik bileşik p-kresol sülfat seviyeleri daha yüksekti. ÜK hastalarında dışkıda anti-enflama-tuar kısa zincirli yağ asitleri en düşük seviyelerdeydi. 
Potansiyel biyobelirteçleri belirlemek a-macıyla, hastalık fenotiplerini tahmin et-mek için bir makine öğrenimi yaklaşımı kullanılmıştır. Sfingolipid ve L-urobilin o-ranı İBH ve İBH olmayan örnekler ara-sında ayrım yapmıştır. İBH hastalarında patobiontların artışı, sfingolipid, etanolamin ve primer safra asitlerinin artan seviyeleri ile birlikte görülmüştür.

CD hastalarında, ileoçekal valfin rezeksiyo-nu, kolik asit gibi 212 metabolitin seviyelerin-deki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, rezeksiyon Faecalibacterium prausnitzii'nin sayısında azalma ile ilişkilendirilmiş ve bu da anti-enflamatuar metabolitlerin seviyelerini olumsuz etkilemiştir. Bir mediasyon analizi, yaşam tarzı, klinik faktörler ve fekal meta-bolitler arasında gözlemlenen ilişkilerin ba-ğırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerden kaynaklandığını   göstermiştir.  Bu   çalışma,  
Ulseratif kolit (ÜK) ve Crohn hastalığı (CD), inflamatuvar bağırsak hastalığının (İBH) alt tipleridir. Çeşitli mikrobiyal me-tabolitlerin, İBH'de önemli oyuncular olan enflamatuar reaksiyonları etkilediği bilin-mektedir. Bununla birlikte, İBH hastala-rında hedeflenmemiş fekal metabolomic çalışmalar azdır. Bu çalışmada, fekal metabolitlerin  İBH  için biyobelirteç olma dışkı metabolitlerinin İBH için biyobelirteç. Ol-ma potansiyelini ve yaşam tarzı, genetik ve hastalığın etkisine rağmen, bağırsak mikrop-larının dışkı metabolitlerinin seviyelerinin güç-lü belirleyicileri olduğunu göstermektedir.
 

Mikrobiyota tarafından modüle edilen bir kontrol noktası, bağışık-lık sistemini baskılayan bağırsak T hücrelerini kansere yönlendiriyor

^{Fidelle M, Rauber C, Alves Costa Silva C, Tian AL, et al. A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers. Science 2023; 380: eabo2296.}

Kanserlerin bir tedavi olarak immün kontrol noktası inhibitörlerine (ICI'ler) direnci, bağırsak mikrobiyotasını etkile-yebilecek antibiyotik (ABX) tedavisinden kaynaklanabilir. Ancak, bu ilişki kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir. Bu nedenle, Fidelle ve çalışma arkadaşları bir kemir-gen modeli ve insan hastalar kullanarak bilgi eksikliklerini gidermiştir.
Literatüre dayanarak, bağırsak bakteri-leri mezenterik lenf düğümlerinde hazır-lanan veya yüksek endotelyal venüllerde (HEV'ler) eksprese olan karşı reseptörü mukozal adresin hücre yapışma molekü-lü-1 (MAdCAM-1) ile etkileşime giren α4β7  integrini  eksprese  eden bağırsak mucosal lamina propriyasına homing olan lenfositlerin farklılaşmasını indükle-yebilir. Bu durum, Treg17 hücrelerinin ba-ğırsak tümörlerine göçünü önemli ölçüde engelleyerek ICI'lerin antikanser etkile-rini daha da tehlikeye atabilir. Th17, in-terlökin 17 (IL-17) üretimleriyle tanımla-nan pro-enflamatuar T yardımcı hücrele-rinin bir alt kümesidir. Bu hücreler T dü-zenleyici hücreler ve Th17'lerin Treg fark-lılaşmasını engellemesine neden olan sinyallerle ilişkilidir. 
Kemirgenlerde ABX tedavisi MAdCAM-1 ekspresyonunu azaltmıştır. Bu durum Enterocloster cinsi tarafından bağırsak-ta yeniden kolonizasyon ile açıklanabi-lir. Ayrıca, Enterocloster 'ın oral yoldan verilmesi MAdCAM-1 ekspresyonunu a-şağı regüle etmek için yeterliydi. Fekal mikrobiyal transplantasyon veya IL-17A blokajı ile ileal HEV üzerinde MAdCAM-1 ekspresyonunun restorasyonu ABX'in inhibitör etkilerini tersine çevirmiştir. MAdCAM-1'in karaciğerdeki ektopik ifa-desi enterotropik α4β7+Treg17 hücre-lerinin lokal olarak korunmasına neden olmuştur. Bu destek, tümörlerdeki biri-kimlerini daha da azaltmış ve farelerde immünoterapinin etkinliğini artırmıştır.

Akciğer, böbrek ve mesane kanseri hastalarının kohortlarında, düşük serum MAdCAM-1 seviyeleri olumsuz bir prognostik etkiye sahiptir. Sonuç olarak, MAdCAM-1- α4β7 ekseni kanser immünosürveyansında tercihen dikkate alınmalıdır.