Gut Microbiota #19

Microbiota intestinal

Por la Prof. Satu Pekkala
Becaria de investigación de la Academia de Finlandia, Facultad de Ciencias del Deporte y la Salud, Universidad de Jyväskylä, Finlandia

Acerca de este artículo

Fecha de publicación 09 Noviembre 2023

Fecha de actualización 09 Noviembre 2023

Metabolismo microbiano del 5-ASA y síndrome del intestino irritable

^{Mehta RS, Mayers JR, Zhang Y, et al. Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease. Nat Med 2023; 29: 700-9.}

La enfermedad del intestino irritable (EII) se trata con ácido 5-aminosalicílico (5-ASA). Sin embargo, más de la mitad de los pacientes no responden favorablemente al tratamiento. Estudios anteriores sugieren que esto se debe, en parte, a que el 5-ASA puede ser metabolizado por las bacterias intestinales en ácido N-acetil-5-aminosalicílico, que no es eficaz clínicamente. En este sofisticado estudio, Mehta et al. se propusieron identificar las enzimas microbianas intestinales que generan el ácido N-acetil-5-aminosalicílico. Las muestras de heces humanas se analizaron mediante multiómica. Los análisis metabolómicos no dirigidos de las muestras antes y después de la administración de 5-ASA revelaron posibles mediadores microbianos de los efectos antiinflamatorios del 5-ASA. Entre ellos, se encontraba una disminución del 2-aminoadipato, un metabolito bacteriano que se ha relacionado con un mayor estrés oxidativo. Además, parecía que el 5-ASA alteraba el metabolismo del nicotinato, lo que posiblemente permitiría explicar algunos efectos antiinflamatorios. Además, los autores trataron de identificar las enzimas microbianas que metabolizan potencialmente el 5-ASA. Gracias a la combinación de la metatranscriptómica y de la metabolómica, identificaron tres Acetil-CoA C-cetiltransferasas (AcylCoA NAT) que se asociaban con los niveles de ácido N-acetil-5-aminosalicílico en las personas que habían recibido 5-ASA. Además, se identificaron algunas tiolasas como posibles enzimas candidatas. A continuación, las enzimas candidatas se expresaron heterólogamente en Escherichia coli, y se midió su actividad bioquímica. Firmicutes CAG:176 tiolasa y Faecalibacterium prausnitzii acyl-CoA NAT fueron capaces de acetilar 5-ASA utilizando acetil-CoA. Por último, un análisis metagenómico de muestras de heces reveló que las acetiltransferasas inactivadoras de 5-ASA de la microbiota intestinal se asociaban a un mayor riesgo de fracaso del tratamiento en pacientes que habían recibido 5-ASA. En conjunto, los hallazgos de este estudio pueden ayudar a avanzar en la posibilidad de un tratamiento personalizado de la EII basado en el microbioma.

Helicobacter pylori y cáncer colorrectal

^{Ralser A, Dietl A, Jarosch S, et al. Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature. Gut 2023; 72: 1258-70.}

La infección por Helicobacter pylori puede provocar cáncer gástrico y aumentar el riesgo de cáncer colorrectal (CCR). Sin embargo, faltan datos farmacodinámicos en este ámbito. El estudio de Ralser y colaboradores identifica, en un modelo de roedores, los mecanismos subyacentes de cómo la infección por H. pylori contribuye al CCR. Cuando los autores infectaron con H. pylori a ratones APC, que son excelentes modelos animales portadores de múltiples neoplasias intestinales, se observó un aumento de la carga tumoral en el intestino delgado y el colon. Se sabe que la respuesta inmunitaria de los linfocitos T del anfitrión contribuye a la carcinogénesis gástrica, lo que llevó a los autores a estudiar estas respuestas en el intestino. Descubrieron una reducción de los linfocitos T reguladores y de los linfocitos T proinflamatorios, así como un aumento de la IL-17A, que se ha demostrado que es uno de los principales agentes de la respuesta inmunitaria frente a H. pylori. Los ratones infectados se caracterizaban por una mayor abundancia de microbios intestinales conocidos por ser proinflamatorios y de bacterias que degradan la mucosidad, como Akkermansia. Gracias al estudio de los perfiles transcriptonómicos de las células epiteliales intestinales, descubrieron que H. pylori causaba la activación de las vías NF-κB y STAT3. La activación de estas vías también se ha observado anteriormente en pacientes con CCR. Curiosamente, en los ratones axénicos infectados con H. pylori apenas se observó activación de la señalización de STAT3, lo que sugiere que la carcinogénesis inducida por H. pylori en el intestino delgado depende, en parte, del microbioma intestinal. Por último, los autores han demostrado que la carcinogénesis colorrectal inducida por H. pylori se puede prevenir mediante la erradicación de la bacteria con antibióticos. Los autores llegan a la conclusión de que se debe tener en cuenta el estado de H. pylori en la implementación de medidas de prevención del CCR.

Diversidad vírica en el intestino del lactante sano

^{Shah SA, Deng L, Thorsen J, et al. Expanding known viral diversity in the healthy infant gut. Nat Microbiol 2023; 8: 986-98.}

En la primera infancia, el microbioma intestinal contribuye a la maduración del sistema inmunitario para proteger frente a las enfermedades crónicas en las etapas posteriores de la vida. Aunque se sabe que los bacteriófagos (es decir, virus que infectan a bacterias) pueden controlar el crecimiento de las poblaciones bacterianas, los viromas intestinales no se han estudiado en profundidad. Mediante la secuenciación del metagenoma, este estudio analiza 647 viromas de una cohorte danesa de lactantes de un año. El primer hallazgo sorprendente fue que las unidades taxonómicas operativas virales del intestino del lactante estaban ausentes en gran medida de las bases de datos de virus intestinales. Esto sugiere que el intestino del lactante alberga virus especializados diferentes de los del intestino del adulto. Los subtipos víricos más predominantes de los lactantes no se habían descrito en gran medida. Sin embargo, los anelovirus (Anelloviridae) de ADN monocatenario que infectan a vertebrados y los microvirus (Petitvirales) bacterianos de ADN monocatenario se encontraban entre los más abundantes. Además, las familias virulentas de caudovirus Skunaviridae, Salasmaviridae, β-crassviridae y Flandersviridae también se encontraban bien representadas en los viromas de los lactantes. En general, los virus temperados eran menos prevalentes que los virulentos, a pesar de encontrarse en un mayor número de niños. La abundancia a escala de familia no se relacionó significativamente con el estilo de vida de los fagos, determinado por la integrasa como indicador de un estilo de vida temperado. Sin embargo, las familias de caudovirus temperados eran genéticamente más diversas que las familias virulentas. El análisis de predicción de los anfitriones bacterianos de los viromas mostró que Bacteroides, Faecalibacterium y Bifidobacterium eran los tres géneros de anfitriones más predominantes en el intestino de los lactantes. Entre ellos, las familias que infectaron a Bacteroides eran más a menudo virulentas y específicas del anfitrión. Aunque no se ha llegado a conclusiones claras, el estudio enriquece los conocimientos sobre la taxonomía de los fagos y contribuye al desarrollo de investigaciones futuras sobre el viroma intestinal del lactante.