ОБЗОР ПУБЛИКАЦИЙ #19

Микробный метаболизм 5-АСК при воспалительных заболеваниях кишечника

^{Mehta RS, Mayers JR, Zhang Y, et al. Gut microbial metabolism of 5-ASA diminishes its clinical efficacy in inflammatory bowel disease. Nat Med 2023; 29: 700-9.}

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) лечат с помощью 5-аминосалициловой кислоты (5- АСК). Тем не менее, более половины пациентов не отвечают на лечение. Это отчасти связано с тем, что 5-АСК может метаболизироваться кишечными бактериями до неактивного соединения — N-ацетил-5-АСК. 

В элегантном исследовании Mehta и соавт. попытались идентифицировать микробные ферменты, ответственные за образование N-ацетил-5-АСК. Для этого провели анализ образцов кала человека с использованием методов мультиомики. Результаты общего анализа метаболитов до и после добавления 5-АСК позволили выявить потенциальные микробные медиаторы противовоспалительных эффектов препарата. Они включали снижение уровня 2-аминоадипата, бактериального метаболита, ассоциированного с повышенным окислительным стрессом. Кроме того, 5-АСК изменяла метаболизм никотината, что также может объяснить некоторые противовоспалительные эффекты.

Авторы попытались идентифицировать микробные ферменты, метаболизирующие 5-АСК. Объединив метатранскриптомику и метаболомику, удалось идентифицировать три типа ацетил-КоА С-ацетилтрансферазы (АцилКоА NAT), которые ассоциировались с уровнями N-ацетил-5-АСК у пациентов, получавших 5-АСК. Некоторые тиолазы были идентифицированы как потенциальные ферменты-кандидаты. Последние гетерологично экспрессировали в Escherichia coli и измеряли их биохимическую активность. Firmicutes CAG: 176 тиолаза и Faecalibacterium prausnitzii ацил-КоА NAT ацетилировали 5-АСК, используя ацетил-КоА. Наконец, результаты метагеномного анализа образцов стула показали, что кишечные микробные 5-АСК-инактивирующие ацетилтрансферазы связаны с большим риском неэффективности лечения у получающих 5-АСК. Результаты этого исследования могут помочь в создании персонализированных схем лечения ВЗК на основе микробиома.

Helicobacter pylori и колоректальный рак

^{Ralser A, Dietl A, Jarosch S, et al. Helicobacter pylori promotes colorectal carcinogenesis by deregulating intestinal immunity and inducing a mucus-degrading microbiota signature. Gut 2023; 72: 1258-70.}

Инфекция, вызванная Helicobacter pylori, ассоциируется с возникновением рака желудка и повышенным риском колоректального рака (КРР). Однако механистические данные о связи с КРР отсутствуют. В своей работе Ralser и соавт. смоделировали у грызунов основные механизмы того, как инфекция H. pylori может способствовать развитию КРР. У мышей линии Apc, отличной биологической модели множественной кишечной неоплазии, инфицированных H. pylori, наблюдалось повышенное образование опухолей в тонкой и толстой кишке. Известно, что Т-клеточный иммунный ответ ответственен за канцерогенез в желудке, поэтому возникла идея изучить его в кишечнике. Обнаружилось истощение популяций регуляторных и провоспалительных Т-клеток, а также увеличение содержания ИЛ-17A, одного из важнейших медиаторов иммунного ответа на H. pylori. У инфицированных мышей наблюдалось повышенное содержание провоспалительных и разрушающих слизь кишечных бактерий, таких как Akkermansia.

Изучая транскриптомные профили эпителиальных клеток кишечника, авторы обнаружили, что H. pylori активирует сигнальные пути NFKB и STAT3. Активацию этих путей также наблюдали у пациентов с КРР. Интересно, что у безмикробных мышей, инфицированных H. pylori, наблюдалась слабая активация сигнального пути STAT3, что может указывать на то, что индуцированный H. pylori канцерогенез в тонкой кишке частично зависит от кишечного микробиома. Колоректальный канцерогенез, вызванный H. pylori, можно было предотвратить путем эрадикации бактерии с помощью антибиотиков. Авторы пришли к выводу о необходимости оценки статуса H. pylori в контексте профилактики КРР.

Вирусное разнообразие в кишечнике здоровых детей

^{Shah SA, Deng L, Thorsen J, et al. Expanding known viral diversity in the healthy infant gut. Nat Microbiol 2023; 8: 986-98.}

В младенческом возрасте кишечный микробиом помогает созреванию иммунной системы, благодаря чему уменьшается риск хронических заболеваний в более позднем возрасте. Хотя способность бактериофагов (вирусов, инфицирующих бактерий) контролировать рост популяций бактерий хорошо известна, кишечный виром остается малоизученной темой. Используя секвенирование метагенома, авторы исследования проанализировали 647 виромов в датской когорте детей в возрасте 1 года.

Первое удивительное открытие заключалось в том, что большинство вОТЕ (вирусных операционных таксономических единиц) из кишечника младенцев отсутствовали в базах данных кишечных вирусов. Это значит, что в кишечнике младенцев находятся особые вирусы, не встречающиеся у взрослых. Большинство наиболее распространенных у младенцев вирусных кладов еще не описаны. Среди наиболее распространенных были оцДНК-анелловирусы, инфицирующие позвоночных (Anelloviridae), и бактериальные оцДНКмикровирусы (Petitvirales). В виромах младенцев также были хорошо представлены семейства вирулентных каудовирусов (Skunaviridae, Salasmaviridae, β-crassviridae и Flandersviridae). В целом, умеренные вирусы были менее распространены, чем вирулентные, хотя и обнаруживались у большинства детей. Численность на уровне семейства не была значимо связана с фаговым поведением, если рассматривать наличие интегразы как показатель умеренного поведения. Однако семейства умеренных каудовирусов генетически были разнообразнее вирулентных семейств. Согласно результатам прогностического анализа бактериальных резервуаров виромов, наиболее представительными резервуарными родами в кишечнике младенцев были Bacteroides, Faecalibacterium и Bifidobacterium. Семейства вирусов, инфицирующих представителей Bacteroides, характеризовались наибольшей вирулентностью и специфичностью.

Несмотря на отсутствие четких выводов, это исследование расширяет наши знания о таксономии фагов и должно помочь в планировании будущих исследований вирома кишечника у младенцев.