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Doenças do fígado

EHNA

À luz da estreita relação entre o fígado e o trato intestinal, a microbiota intestinal pode influenciar o aparecimento de doenças hepáticas, incluindo a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA).

A EHNA é caracterizada por parâmetros anormais da função hepática (aumento dos níveis de transaminase sanguínea ou γGT) e anomalias histológicas no tecido hepático, como esteatose, hepatócitos em balão (aumento do tamanho e transparência dos hepatócitos) e inflamação do lobo. Embora não apareça no quadro histológico de EHNA, a fibrose (acumulação de matriz extracelular no parênquima hepático) é considerada um fator de prognóstico negativo para a doença.1

Uma doença silenciosa

A incidência de EHNA varia bastante de acordo com as etnias, mas é encontrada em todos os países.2 Mais frequentemente assintomático, o diagnóstico só pode ser confirmado por uma biópsia hepática invasiva.

Ligação à disbiose

O fígado, alimentado pela veia porta, está exposto a nutrientes, toxinas e microrganismos do trato gastrointestinal, incluindo certas bactérias Gram-negativas pró-inflamatórias.3 Em particular, os resultados do estudo mostraram um aumento da permeabilidade intestinal em doentes com EHNA4 o que aumenta a exposição do fígado a agentes patogénicos e elementos pró-inflamatórios do trato gastrointestinal. Tinham também disbiose, com mais Firmicutes e menos Bacteroidetes presentes,5 o que parece demonstrar uma associação entre disbiose e EHNA.

Estas observações sugerem que a EHNA pode ser gerida pelo restabelecimento do equilíbrio da microbiota: também foi demonstrado que uma combinação de prebióticos e probióticos (simbióticos) melhora os critérios histológicos da EHNA mais eficazmente que as mudanças no estilo de vida.6 Uma ideia a ser seguida, com certeza!

 

Fontes:
1.    World Gastroenterology Organisation Global Guidelines - Stéatose hépatique non alcoolique et stéato-hépatite non alcoolique http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/nafld-nash-french-2012.pdf
2.    Marchesini G. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 ; 93 (11 Suppl 1) : S74-80 https://academic.oup.com/jcem/article-lookup/doi/10.1210/jc.2008-1399
3.    Bieghs V et al. Innate immune signaling and gut-liver interactions in non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiology Surg Nutr 2014 ; 3 : 377-85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4273113/
4.    Miele et al. Increased intetinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009 ; 49 : 1877-87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19291785
5.    Ley et al. Obesity alters gut microbioal ecology. PNAS 2005 ; 102 : 11070-5. 
6.    Buffet C. Bull. Acad. Natle Méd., 2014, 198, no 9, 1641-1652, séance du 9 décembre 2014 http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2016/06/1641-à-1652.pdf

 

Cirrose

A cirrose é uma doença crónica cujos métodos de diagnóstico continuam a ser invasivos. A sua gestão poderia incluir a análise da microbiota intestinal.

A cirrose resulta de uma patogénese desconhecida, caracterizada por fibrose perniciosa que destrói a arquitetura hepática normal, isolando nódulos de hepatócitos anormalmente estruturados.1 Este processo leva à perda da função hepática. São diagnosticados em França aproximadamente 700 000 casos de cirrose anualmente, com 30% em estádio grave, o que representa entre 10 000 e 15 000 mortes.2 A sua prevalência é aproximadamente a mesma em países desenvolvidos e maior em África e na Ásia, onde as hepatites B e C são endémicas.3

Causas e diagnósticos

Embora o alcoolismo seja a etiologia mais comum da cirrose, esta também pode ser causada por infeção crónica pelo vírus da hepatite B ou C (VHB/HBC), síndrome metabólica, hemocromatose ou doença hepática autoimune (particularmente cirrose biliar primária).1

O diagnóstico de cirrose está dependente de uma biópsia hepática para avaliar o seu estádio.

Disbiose identificada

Com base num relatório de 2011,4 a cirrose foi associada a disbiose intestinal, com menos Bacteroidetes e mais Proteobacteria e Fusobacteria na flora intestinal. Esse estudo também encontrou uma maior presença de Prevotellaceae em doentes com cirrose alcoólica, em comparação àqueles cuja cirrose é atribuível à infeção por VHB. Um rácio disbiose/cirrose (CDR)5 definido de 2 para indivíduos saudáveis, diminui rapidamente em doentes com cirrose, para 0.9 em caso de cirrose compensada e 0.3 para um doente com um episódio infecioso. O CDR pode ser usado para avaliar o prognóstico.

Metagenómica para um diagnóstico?

Por fim, um estudo metagenómico que analisou todos os genes transportados por bactérias intestinais mostrou uma disbiose específica associada à cirrose: além de certos genes associados à gravidade da doença, os investigadores descobriram que há menos genes bacterianos que indicam a presença de cirrose.6 Poderá a adoção desta técnica analítica trazer um diagnóstico menos invasivo da doença?

 

Fontes:
1. HAS. Synthèses des recommandations professionnelles. Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée. 2006. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/fs_cirrhose_web.pdf 
2 . http://www.inserm.fr/index.php/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/cirrhose
3 - Liver cirrhosis. Schuppan D. et al. Liver cirrhosis. Lancet 2008 8;371(9615):838-51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2271178/
4. Chen et al. Charakterisation of fecal microbial communities in patients with livers cirrhosis. Hepatology 2011 ; 54 : 562-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21574172
5. Bajaj JS et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J Hepatol 2014 ; 60 : 940-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24374295 
6. Qin et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014 ; 513 : 59-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25079328

 

Carcinoma hepatocelular

Em quase 90% dos casos, o carcinoma hepatocelular desenvolve-se em fígados com cirrose. A microbiota intestinal parece desempenhar um papel importante neste desenvolvimento. 

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o cancro de fígado foi responsável pela morte de 745 000 pessoas em 2012.1 Esse tipo de cancro desenvolve-se no fígado com cirrose, mais frequentemente como resultado de alcoolismo crónico ou após hepatite viral crónica. Mas nem todos os doentes com cirrose desenvolvem carcinoma hepatocelular. Quais as condições que promovem o aparecimento deste cancro?

Inflamação crónica e deterioração da barreira intestinal

A microbiota intestinal parece estar envolvida no desenvolvimento do carcinoma hepatocelular. Uma disbiose específica provocada pelo álcool parece levar a esta inflamação crónica. O álcool absorvido é metabolizado pelas bactérias intestinais em acetaldeído, que altera a barreira intestinal. O aumento da permeabilidade intestinal promove a passagem de moléculas pró-inflamatórias e a passagem de toxinas bacterianas para o fígado através da circulação portal. Estes últimos são responsáveis pelo início da inflamação hepática.3

Um caminho para prevenir o cancro de fígado

O estudo da composição da microbiota gastrintestinal poderia representar uma ferramenta de diagnóstico para identificar pessoas com risco de cancro hepático. Poderiam então ser oferecidos tratamentos preventivos para modificar a microbiota gastrointestinal, reduzindo o número de bactérias prejudiciais envolvidas no aparecimento de lesões hepáticas, e promovendo o número de bactérias protetoras (dieta, probióticos e outras).4

 

Fontes:
1 – OMS février 2015 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/fr/
2 - Sherman M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Oncology 2010; 78:7-10.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20616577
3 - Dapito DH et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer cell 2012; 21 : 504-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22516259
4 -  Gratz S et al. Lactobacillus rhamnosus strain GG modulates intestinal absorption, fecal excretion, and toxicity of aflatoxin B(1) in rats. Appl Environ Microbiol 2006 ; 72 : 7398-400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1636196/

 

Doença hepática alcoólica

O risco assimétrico da doença hepática alcoólica (DHA) sugere que há cofatores envolvidos no desenvolvimento da doença. Estudos recentes tendem a mostrar o papel da microbiota no desenvolvimento da doença.

O consumo de álcool é responsável por 3,8% das mortes no mundo e 4,6% da perda de anos de vida por morte prematura.1 Quanto à doença hepática alcoólica (DHA), não há uma forma direta de calcular a sua epidemiologia. Podemos ter uma imagem da doença através do estudo da taxa de mortalidade por cirrose hepática, tendo, no entanto, em conta que é difícil distinguir entre cirrose alcoólica e não-alcoólica.2 

Doenças e patologias associadas

A DHA é diagnosticada quando o consumo excessivo de álcool (mais de 30 g/dia)1 é observado, juntamente com sinais clínicos e biológicos que indicam esteatose, esteato-hepatite alcoólica (EHA), fibrose progressiva, cirrose ou até mesmo os primeiros sinais de cancro hepatocelular.

O papel da microbiota

Conhece-se a influência da microbiota na DHA desde 1995: observou-se que a alteração na microbiota induzida por antibióticos protege ratos de lesões hepáticas decorrentes do consumo de álcool.3 Por um lado, a microbiota transforma o álcool em acetaldeído, que altera a barreira intestinal4 e aumenta a permeabilidade da parede intestinal; por outro lado, um aumento na concentração de polissacarídeos leva a inflamação hepática.5

Álcool e disbiose: uma ligação

A ingestão crónica de etanol causa disbiose em roedores, com redução de bactérias dos géneros Lactobacillus, Pediococcus, Leuconostoc e Lactococcus,6 e aumento de Proteobacteria e Actinobacteria.7 Em humanos, as observações evidenciaram uma alteração da microbiota em doentes alcoólicos, com redução de Bacteroidetes e aumento de Enterobacteriaceae e Proteobacteria.8

Além do seu papel nas lesões hepáticas, a microbiota também parece influenciar os sintomas psicológicos e psiquiátricos associados à DHA.9 O seu papel não deve ser negligenciado no tratamento de doentes.

 

Fontes:
1.    Directives de pratique clinique de l’EASL: Prise en charge de la maladie alcoolique du foie - Association européenne pour l’étude du foie (EASL) - Journal of Hepatology 2012 vol. 57 | 399–420 
2.    Rehm J et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009;373:2223–2233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560604
3.    Adachi Y et al. Antibiotics prevents liver injury in rats following long-term exposure to ethanol. Gastroenterlogy 1995 ; 108 : 218-24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7806045 
4.    Ferrier L. et al. Impairement of the intestinal barrier by ethanol involves enteric microflora and mast cell activation in rodents. Am J Pathol 2006 ; 168 : 1148-54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16565490
5.    Mencin et al. Toll-like receptors as targets in chronic liver disease. Hepatology 2009 ; 50 : 638-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3721430/ 
6.    Yan et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology 2011 ; 53 : 96-105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21254165 
7.    Bull-Otterson L. et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome ad the effet of Lactobacillus rhamnosus GG treatment. PloS One 2013 ; 8 : e53028. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23326376 
8.    Mutlu et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012 ; 302 : G966-978. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22241860 
9.    Leclercq S et al. Intestinal permeability, gut-microbial dysbiosis and behavioral merkers of alcohol-dependence severity. PNAS 2014; 111 : E4485-93. http://www.pnas.org/content/111/42/E4485.full 

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