Microbiote intestinal #24

Un métabolite du microbiote induit par l’activité physique renforce l’immunité antitumorale lymphocytaire T CD8 favorisant l’efficacité de l’immunothérapie

La sédentarité augmente le risque de cancer et l’activité physique renforce l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, mais les mécanismes à l’oeuvre dans ces phénomènes restent largement méconnus. Le microbiote intestinal stimule l’immunité antitumorale et l’activité physique module le microbiote intestinal, mais les liens entre ces facteurs n’ont pas été étudiés. Phelps et al. ont utilisé des modèles de cancer précliniques afin d’explorer les connexions éventuelles. Ils ont découvert que l’activité physique
prolongée limitait la croissance tumorale du mélanome sans affecter le poids corporel. L’activité physique a également stimulé les lymphocytes T CD4 et CD8 dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur. Point important, cet effet a nécessité l’intervention du microbiote intestinal, qui était impliqué dans l’activité antitumorale induite par l’exercice physique. Pour établir le lien de causalité, les
auteurs ont réalisé des transplantations de microbiote fécal (TMF) chez des souris sous antibiotiques en utilisant des selles provenant d’animaux donneurs sédentaires et ayant suivi un programme d’exercice physique. La TMF utilisant les selles provenant de souris entraînées a inhibé la croissance tumorale, a prolongé la survie et a renforcé l’immunité antitumorale. Même si l’on sait que des composants de la paroi cellulaire bactérienne augmentent les réponses immunitaires, l’effet de cette TMF semblait dépendant des métabolites issus du microbiote. En effet, l’administration par voie orale de métabolites microbiens provenant des selles de souris entraînées a limité la croissance tumorale du mélanome.

Pour comprendre le rôle des métabolites, les auteurs ont utilisé une métabolomique ciblée des métabolites monocarbonés (1C) et ont constaté que ce sont principalement les précurseurs de la voie 1C folate-dépendante qui étaient diminués chez les souris entraînées. D’autres expériences ont montré que des taux élevés de formiate stimulaient l’immunité antitumorale et limitaient la croissance tumorale, et que l’activité physique augmentait spécifiquement le formiate. En plus du mélanome, ces effets ont été observés dans des modèles d’adénocarcinome et de lymphome. Le formiate a aussi considérablement réduit les métastases pulmonaires. L’effet du formiate sur l’immunité antitumorale était médié via le Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor-2). En définitive, ils apportent des
preuves translationnelles montrant que le microbiote humain produisant des quantités élevées de formiate est associé à un renforcement de l’immunité et de l’inhibition tumorale.

Phelps CM, Willis NB, Duan T, et al. Exercise-induced microbiota metabolite enhances CD8 T cell antitumor immunity promoting immunotherapy efficacy. Cell 2025; 188: 5680-700.

Dynamique temporelle et interactions microbiennes façonnant le résistome intestinal dans la petite enfance

La résistance aux antibiotiques est liée aux gènes de résistance aux antibiotiques (GRA), qui permettent aux bactéries de résister aux antibiotiques. Les GRA existaient avant l’introduction des antibiotiques dans la médecine humaine, mais leur utilisation excessive actuelle en a amplifié la prévalence à l’échelle mondiale. Lorsque la résistance atteint des micro-organismes pathogènes, elle menace la santé publique en affaiblissant l’efficacité des antibiotiques. Cependant, davantage d’études doivent être menées, en particulier chez l’enfant, afin de comprendre le rôle du résistome intestinal dans la diffusion de la résistance aux antimicrobiens (RAM)

Cette étude a exploré la dynamique du résistome intestinal dans une cohorte de naissance à l’aide d’échantillons de selles recueillis de manière longitudinale à 8 reprises de la naissance jusqu’à l’âge de 5 ans. Chez les nouveau-nés (3–6 jours à 2 mois), la richesse en GRA présentait un profil bimodal qui a disparu à 6 mois, âge auquel la plupart des enfants affichaient un nombre élevé de GRA. À 12 mois, la bimodalité a réapparu, suivie d’un déclin des GRA à 60 mois. L’abondance des GRA par rapport au total des gènes était
maximale au cours des 6 premiers mois et a chuté après 12 mois. L’abondance absolue des GRA variait fortement entre les enfants au cours des 2 premiers mois de vie, elle a atteint un pic à 6 mois puis a chuté à 12 mois. Il a en outre été observé que les GRA conférant une résistance aux tétracyclines, aux fluoroquinolones, aux pénicillines et aux céphalosporines étaient les plus fréquents et les plus abondants jusqu’à l’âge de 6 mois. Les GRA dirigés contre les tétracyclines et les fluoroquinolones restaient les plus fréquents à tous les âges. L’abondance relative et absolue des GRA n’a pas différé entre les enfants naïfs d’antibiotiques et ceux qui y avaient été exposés avant le recueil du 1er échantillon à 3–6 jours de vie. Il est intéressant de noter que la composition microbienne et le mode d’accouchement semblent influer sur la diversité des GRA, tandis que seuls quelques taxa bactériens présentent un nombre élevé de
GRA..

Pour conclure, cette étude a mis en évidence des profils temporels et des interactions microbiennes clés qui façonnent le résistome intestinal dans la petite enfance, suggérant des opportunités pour des stratégies ciblées visant à limiter la RAM au cours de cette phase critique du développement.

Chatzigiannidou I, Johansen PL, Dehli RK, et al. Temporal dynamics and microbial interactions shaping the gut resistome in early infancy. Nat Commun 2025; 16: 8139

Quantification de la variation des produits de fermentation issus du microbiote intestinal humain

Le microbiote intestinal influe sur l’hôte en grande partie par l’échange de produits de fermentation, principalement des acides gras à chaîne courte produits par les micro-organismes dans le gros intestin. Les micro-organismes métabolisent les glucides complexes issus des aliments végétaux ainsi que les protéines alimentaires qui échappent à la digestion dans l’intestin grêle. Bien que la métabolomique
soit capable d’identifier une grande variété de composés, elle ne fournit qu’une image instantanée et ne donne que peu d’informations sur le flux global des produits de fermentation synthétisés par les micro-organismes et absorbés par l’hôte. Pour pallier cette insuffisance, cette étude a développé des approches orthogonales pour quantifier ce flux, intégrant des données sur le métabolisme
bactérien, la physiologie digestive et la métagénomique.

Ce cadre a permis de faire de nombreuses observations importantes. Par exemple, la majeure partie du carbone présent dans les glucides accessibles au microbiote (90 %) se retrouvait dans les produits de fermentation, qui ont essentiellement été absorbés par l’hôte. Les différences d’alimentation ont en grande partie déterminé le rendement total en produits de fermentation. De faibles rendements peuvent être observés lorsque l’alimentation est riche en aliments hautement transformés pauvres en glucides complexes ou lorsqu’elle contient des glucides qui résistent à la digestion et traversent le tube digestif sans être modifiés. De manière assez surprenante, les micro-organismes eux-mêmes ont eu moins d’impact sur la quantité totale quotidienne de produits de fermentation
obtenue, à l’exclusion de certains produits de fermentation spécifiques tels que le butyrate et le lactate.

Même s’il ne s’agissait pas de l’objectif principal de l’étude, celle-ci a montré que les souris obtiennent une quantité de produits de fermentation par unité de poids corporel bien plus élevée que les humains (≈ 400 mmol/kg/jour vs 7 mmol/ kg/jour), contribuant à plus de 21 % de leurs besoins énergétiques quotidiens contre 1,7 à 12,1 % chez l’être humain. Cette disparité, associée aux différences de composition du microbiote et d’anatomie du tube digestif, doit être prise en compte lors de l’extrapolation des données de la souris aux effets systémiques chez l’être humain. Les auteurs concluent qu’en raison du caractère dynamique et en mouvement de l’environnement intestinal, le développement de ce type de cadre est essentiel pour passer d’hypothèses basées sur des mesures ponctuelles des métabolites à un modèle intégré des fonctions de l’hôte et du microbiote dans la santé et la maladie.

Arnoldini M, Sharma R, Moresi C, et al. Quantifying the varying harvest of fermentation products from the human gut microbiota. Cell 2025 ; 188 : 5332-42.