Immunothérapies : une étude de phase 2 confirme l’intérêt d’une FMT associée

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) (sidenote: Immunothérapie par blocage des points de contrôle (ICB) La thérapie par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire est une forme d’immunothérapie utilisée principalement dans le traitement de certains cancers. Ces médicaments bloquent des protéines appelées « points de contrôle » qui agissent comme des freins naturels du système immunitaire.
En bloquant ces freins, ils aident les cellules du système immunitaire (les lymphocytes T) à repérer et à attaquer les cellules cancéreuses, ce qui peut ralentir ou arrêter la progression de la tumeur. Les inhibiteurs de points de contrôle ciblent des protéines comme PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, souvent utilisées par les tumeurs pour éviter d’être attaquées. Source : https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/immune-checkpoint-inhibitor )  ont amélioré le pronostic du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et du mélanome cutané, mais plus de la moitié des patients montrent une résistance.

La transplantation de microbiote fécal (FMT pour fecal microbiota transplant) pourrait permettre de surmonter cette résistance aux thérapies anti–PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 inhibiteurs de points de contrôle (checkpoints) du système immunitaire, qui va lever l’inactivation par la tumeur du système de reconnaissance lié à la protéine PD-1 présente à la surface des lymphocytes T. L’efficacité du système immunitaire contre les cellules tumorales est restaurée. ) : essais murins concluants ; 2 essais cliniques de phase 1 apportant une première preuve de concept ; puis, l’essai de phase 1 MIMIC démontrant la sécurité de la FMT provenant de donneurs sains pour réduire la résistance primaire à l’anti–PD-1 chez des patients atteints de mélanome cutané.

Une efficacité confirmée en phase 2

D’où l’intérêt de l’essai multicentrique de phase 2 FMT-LUMINate, évaluant la FMT issue de donneurs sains, associée à un anti–PD-1 seul dans le NSCLC (n = 20), ou à une double immunothérapie (anti–PD-1 + anti–CTLA-4 (sidenote: Anti-CTLA-4 inhibiteur de points de contrôle immunitaire ciblant le point de contrôle CTLA-4 ) ) dans le mélanome cutané (n = 20). Les patients éligibles ont reçu une dose de FMT avant l’immunothérapie. Dix donneurs volontaires sains (10 ont participé à la cohorte NSCLC, 6 à la cohorte mélanome) ont fourni les échantillons de selles.

Les résultats démontrent l’efficacité clinique de la FMT :

• dans le NSCLC, en combinaison avec une thérapie anti–PD-1, le taux de réponse objective (ORR) (sidenote: Taux de réponse objective (ORR) Proportion de patients répondeurs (qui ont présenté une réponse complète ou une réponse partielle), par opposition aux patients présentant une maladie stable ou une progression de la maladie. ) était de 80 % (16 patients sur 20), dépassant l’objectif principal prédéfini de 64 %. Sans FMT, l’ORR varie entre 39 et 45 %.
• dans le mélanome, en combinaison avec un anti–PD-1 et un anti–CTLA-4, l’ORR était de 75 % (15/20) vs 50-58 % sans FMT.

La disparition de bactéries délétères

Après FMT, le microbiote intestinal des patients était modifié, sans similarité forte avec le donneur. Mais surtout, les auteurs montrent que la réponse clinique n’est pas liée à l’acquisition de nouvelles bactéries du donneur ; elle dépend principalement de la disparition de bactéries présentes chez le patient avant le traitement, notamment des espèces comme Enterocloster citroniae, E. lavalensis et Clostridium innocuum – Enterocloster et Clostridium spp. étant connues  pour être associées à une mauvaise réponse à l’immunothérapie et parfois à des profils inflammatoires défavorables.

Cette perte de certaines bactéries modifie le métabolisme microbien, avec une réduction des voies du tryptophane impliquées dans l’immunosuppression, et crée un environnement immunitaire plus favorable avec davantage de cellules T cytotoxiques et moins de cellules régulatrices.

Évaluation de la sûreté de la FMT

Côté sécurité, la FMT a été bien tolérée chez les patients atteints de NSCLC recevant l’anti-PD-1, sans effets indésirables de grade ≥ 3.

En revanche, dans la cohorte mélanome recevant une double immunothérapie, des effets indésirables ont été observée chez 65 % des patients, ainsi qu’une fréquence de myocardite plus élevée qu’attendue chez les patients ayant reçu une FMT provenant d’un donneur dont le microbiote est enrichi en Prevotella, dont Segatella copri (sidenote: Segatella copri Segatella copri: anciennement nommée Prevotella copri clade A., P. copri n’est pas une seule espèce homogène mais un complexe composé de 4 lignées génétiques distinctes (clades A, B, C et D) présentant une forte diversité fonctionnelle. Ces différentes lignées sont fréquemment retrouvées ensemble chez les populations non occidentalisées (présence des 4 clades, exception faite parfois de D), mais sont nettement moins présentes dans les populations occidentales (présence de A et B, A ou aucune). Le recul de P. copri dans les populations occidentales serait liée aux changements de mode de vie et d’alimentation au cours de la modernisation Source: Tett A, Huang KD, Asnicar F et al. The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations. Cell Host Microbe. 2019 Nov 13;26(5):666-679.e7. ) . Ces effets indésirables n’étaient pas observés chez les patients NSCLC traités par anti–PD-1 seul et recevant une FMT du même donneur. Il existerait donc une interaction entre les taxons microbiens (impliquant Prevotella) et le type d’immunothérapie (double immunothérapie PD-1/CTLA-4).