Immunoterapie: badanie fazy II potwierdza korzyści płynące ze stosowania przeszczepu mikrobioty jelitowej w połączeniu z
Kolejny etap badań nad przeszczepem mikrobioty jelitowej mających na celu poprawę odpowiedzi na immunoterapie: badanie fazy II potwierdza jej skuteczność, a przeszczep przyczynia się do eliminacji bakterii związanych ze słabą odpowiedzią na leczenie. 1
Sekcja dla ogółu społeczeństwa
Znajdź tutaj swoją dedykowaną przestrzeń
O tym artykule
(sidenote: Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI) Terapie mające na celu usunięcie mechanizmów hamujących reakcję układu odpornościowego na komórki nowotworowe. Docelowe punkty kontrolne obejmują Programmed Death-1 (PD-1), Programmed Death-Ligand 1 (PDL-1) oraz cytotoksyczne białko 4 związane z limfocytami T (CTLA-4). Zniesienie tych hamulców pozwala układowi odpornościowemu rozpoznać i zaatakować komórki nowotworowe. ) poprawiły rokowania w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) i czerniaka skóry, jednak u ponad połowy pacjentów występuje oporność na te leki.
Przeszczep mikrobioty jelitowej (FMT, ang. fecal microbiota transplant) mógłby pomóc w przełamaniu tej oporności na (sidenote: Anti-PD-1 immunoterapia na podstawie inhibitory punktów kontrolnych (checkpoints) układu odpornościowego, likwidująca spowodowane przez guz unieruchomienie systemu rozpoznawania związanego z proteiną PD-1 obecną na powierzchni limfocytów T. Przywrócona zostaje skuteczność działania układu odpornościowego przeciw komórkom guza. ) : przekonujące wyniki badań na myszach; 2 badania kliniczne fazy 1 dostarczające wstępnego dowodu na słuszność tej koncepcji; następnie badanie fazy 1 MIMIC wykazujące bezpieczeństwo przeszczepu mikrobioty jelitowej pochodzącej od zdrowych dawców w zmniejszaniu pierwotnej oporności na leki anty-PD-1 u pacjentów z czerniakiem skóry.
1 Rak płuc jest główną przyczyną nowych zachorowań na nowotwory i zgonów związanych z nowotworami na świecie oraz odpowiada za mniej więcej 2,5 mln nowych przypadków i 1,8 mln zgonów w 2022 roku. ²
2 Dwa główne typy raka płuc to rak płuca niedrobnokomórkowy (NSCLC), który stanowi mniej więcej 85% przypadków, oraz rak płuca drobnokomórkowy (SCLC), rzadziej występujący, ale zazwyczaj bardziej agresywny. ²
39-45% U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) stosuje się leczenie monoterapią lekami anty-PD-1, takimi jak pembrolizumab, przy oczekiwanym wskaźniku obiektywnej odpowiedzi (ORR) wynoszącym 39–45%. ¹
Skuteczność potwierdzona w badaniu fazy II
Stąd znaczenie wieloośrodkowego badania fazy II FMT-LUMINate, w którym oceniono przeszczep mikrobioty jelitowej od zdrowych dawców w połączeniu z samym lekiem anty-PD-1 w NSCLC (n = 20) lub z podwójną immunoterapią (anty-PD-1 + (sidenote: Anti-CTLA-4 inhibitor odpornościowych punktów kontrolnych celowany w punkt kontrolny CTLA-4. ) ) w czerniaku skóry (n = 20). Kwalifikujący się pacjenci otrzymali dawkę FMT przed rozpoczęciem immunoterapii. Próbki kału dostarczyło dziesięciu zdrowych ochotników (10 osób wzięło udział w kohorcie NSCLC, a 6 w kohorcie czerniaka)
Wyniki potwierdzają skuteczność kliniczną FMT:
- w przypadku NSCLC, w połączeniu z terapią anty-PD-1, odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) wyniósł 80% (16 z 20 pacjentów), przekraczając z góry określony główny cel wynoszący 64%. Bez FMT wskaźnik ORR waha się od 39–45%.
- w przypadku czerniaka, w połączeniu z lekami anty-PD-1 i anty-CTLA-4, (sidenote: Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź (którzy wykazali całkowitą lub częściową odpowiedź), w przeciwieństwie do pacjentów, u których stwierdzono stabilizację choroby lub jej progresję. ) wyniósł 75% (15/20) w porównaniu z 50–58% bez FMT.
Zniknięcie szkodliwych bakterii
Po przeszczepie mikrobiota jelitowa pacjentów uległa zmianie i nie wykazywała silnego podobieństwa do mikrobioty dawcy. Co jednak najważniejsze, autorzy wykazują, że odpowiedź kliniczna nie jest związana z nabyciem nowych bakterii od dawcy , lecz zależy ona głównie od zaniku bakterii obecnych u pacjenta przed leczeniem, w szczególności gatunków takich jak Enterocloster citroniae, E. lavalensis i Clostridium innocuum – gatunki z rodzaju Enterocloster i Clostridium są znane z tego, że są powiązane ze słabą odpowiedzią na immunoterapię, a czasami z niekorzystnymi profilami zapalnymi.
Utrata niektórych bakterii zmienia metabolizm mikrobiologiczny, powodując ograniczenie szlaków tryptofanu związanych z immunosupresją oraz tworzy bardziej sprzyjające środowisko immunologiczne, w którym występuje więcej cytotoksycznych komórek T, a mniej komórek regulatorowych.
17 Czerniak skóry jest 17. najczęstszą przyczyną nowych przypadków nowotworów i 22. przyczyną zgonów związanych z nowotworami na świecie, przy czym w 2022 r. odnotowano mniej więcej 332 000 nowych przypadków i 59 000 zgonów. ³
50−58% U pacjentów z czerniakiem skóry terapia skojarzona ipilimumabem (anty-CTLA-4) i niwolumabem (anty-PD-1) jest jedną z najczęściej stosowanych terapii pierwszego rzutu, charakteryzującą się wskaźnikiem całkowitej odpowiedzi (ORR) wynoszącym 50–58%. ¹
Ocena bezpieczeństwa FMT
Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, terapia FMT była dobrze tolerowana przez pacjentów z NSCLC otrzymujących lek anty-PD-1 i nie odnotowano żadnych działań niepożądanych o nasileniu ≥ 3.
Natomiast w grupie pacjentów z czerniakiem poddanych podwójnej immunoterapii działania niepożądane zaobserwowano u 65% pacjentów, a także wyższą niż oczekiwano częstość występowania zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów, którzy otrzymali FMT od dawcy mającego mikrobiom wzbogacony o Prevotella, w tym (sidenote: Segatella copri Segatella copri: dawniej nazywana Prevotella copri klad A., P. copri nie jest pojedynczym, jednolitym gatunkiem, lecz kompleksem złożonym z 4 odrębnych linii genetycznych (kladów A, B, C i D), charakteryzujących się dużą różnorodnością funkcjonalną. Te różne linie genetyczne często występują razem w populacjach niepodlegających wpływom zachodnim (obecność wszystkich 4 kladów, z wyjątkiem czasami kladu D), ale są znacznie rzadziej spotykane w populacjach zachodnich (obecność kladów A i B, A lub brak jakichkolwiek). Spadek liczebności P. copri w populacjach zachodnich może być związany ze zmianami stylu życia i nawyków żywieniowych, które nastąpiły w trakcie modernizacji. Źródło: Tett A, Huang KD, Asnicar F et al. The Prevotella copri Complex Comprises Four Distinct Clades Underrepresented in Westernized Populations. Cell Host Microbe. 2019 Nov 13;26(5):666-679.e7. ) . Tych działań niepożądanych nie zaobserwowano u pacjentów z NSCLC leczonych samym lekiem anty-PD-1 i poddanych FMT od tego samego dawcy. Wydaje się zatem, że istnieje interakcja między taksonami mikrobiologicznymi (w tym Prevotella) a rodzajem immunoterapii (podwójna immunoterapia PD-1/CTLA-4).
Stąd wynika kolejna nauka płynąca z tego badania: wybór zdrowych dawców ma kluczowe znaczenie i pozostaje kwestią, którą należy ustalić.
