Skuteczność inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych (ICI): właściwa dawka bakterii

Inhibitory immunologicznych punktów kontrolnych (ICI) zrewolucjonizowały leczenie niektórych nowotworów, umożliwiając pacjentom przeżycie całkowite dłuższe niż oczekiwane w przypadku chemioterapii, zwłaszcza w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) i czerniaka. Jednak w przypadku innych pacjentów odpowiedź na to leczenie nie była zgodna z oczekiwaniami. Różnica ta może być częściowo związana z mikrobiota jelitową, która prawdopodobnie wpływa na skuteczność ICI.

Ani za dużo, ani za mało Akk w raku płuca

W trakcie pierwszego wieloośrodkowego badania retrospektywnego zanalizowano mikrobiotę 338 pacjentów francuskich dotkniętych niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium zaawansowanym w celu sformułowania prognozy skuteczności zastosowania leczenia przeciw PD-1 – jednej z terapii z użyciem ICI. Zamiarem naukowców było potwierdzenie otrzymanych wcześniej na małych kohortach wyników, które pozwalały przypuszczać, że skład mikrobioty jelitowej, a zwłaszcza obecność bakterii Akkermansia muciniphila (Akk), może być biomarkerem prognozującym odpowiedź i przeżywalność po 12 miesiącach.

Jakie otrzymali wyniki? Względna obfitość Akk rzeczywiście ma związek z efektywnością kliniczną (lepszy poziom odpowiedzi i większa przeżywalność). Co więcej, obecność Akk w jelitach była wskaźnikiem bogactwa ekosystemu jelitowego. Występowała jednocześnie ze specyficzną społecznością bakteryjną związaną ze zdrowiem lub immunogennością, reprezentowaną przede wszystkim przez Ruminococcacae i Lachnospiraceae, a także B. adolescentis i I. butyricyproducens. 

Niemniej dobra przeżywalność zależała od właściwej obfitości Akk, których nie może być ani za dużo, ani za mało. Przyjmowanie antybiotyków (20% przypadków) sprzyjało nadmiernej obfitości Akk i rodzaju Clostridium – mikroorganizmów związanych z opornością na ICI i niekorzystnymi rokowaniami (krótsze przeżycie). Wygląda więc na to, że dysbioza spowodowana przez antybiotyki zmniejsza ilość pożytecznych bakterii związanych z przeżywalnością (takich jak Ruminococcus) na korzyść bakterii szkodliwych związanych ze ścieżkami prozapalnymi lub immunoregulacyjnych (takich jak Escherichia coli i Clostridium bolteae). Zatem to względna obfitość Akk może być potencjalnym biomarkerem (korzystnym lub niekorzystnym) umożliwiającym klasyfikację pacjentów cierpiących na niedrobnokomórkowego raka płuca i poddawanych immunoterapii przeciw PD-1. Niewykluczone, że możliwa jest też poprawa ich odpowiedzi na leczenie poprzez suplementację Akk.

Powiązania bardziej złożone niż przypuszczano

Drugie badanie przeprowadzone na 5 kohortach już opublikowanych (n = 147) i 5 nowych kohortach (n = 165) potwierdza, że mikrobiota jelitowa ma związek z odpowiedzią na ICI lub z przeżywalnością w przypadku zaawansowanego czerniaka, ale okazało się, że związek ten zależy od badanej kohorty. Innymi słowy, każda kohorta miała własną specyfikę. Bezpośrednią konsekwencją jest to, że żadnego pojedynczego gatunku nie można uznać za biomarker wspólny dla wszystkich badań. Biomarkerem takim może natomiast być panel gatunków obejmujący Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. i Akk. 

Drugie badanie potwierdza więc to, co po pierwszym wydawało się prawdopodobne: rola ludzkiej mikrobioty jelitowej w odpowiedzi na ICI jest bardziej złożona niż przypuszczano. Obecność lub brak jednego gatunku bakterii, a nawet jego obfitość – zwłaszcza Akk – nie wystarczy, aby zidentyfikować pacjentów, którzy odpowiedzą lub nie odpowiedzą na terapię ICI.