Eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI): la dosis justa de bacterias

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) han revolucionado el tratamiento de ciertos cánceres al ofrecer a los pacientes una supervivencia global superior a la esperada con una quimioterapia, sobre todo en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) o el melanoma. Sin embargo, en otros pacientes, la respuesta a este tratamiento no está a la altura de las expectativas, una diferencia que podría deberse en parte a la microbiota intestinal, que alteraría la eficacia de los ICI.

La cantidad justa de Akk en el cáncer de pulmón

Un primer estudio multicéntrico retrospectivo analizó la microbiota de 338 pacientes franceses con CPNM avanzado para predecir el beneficio de los anti-PD-1, uno de los tratamientos con ICI. El objetivo era confirmar los resultados obtenidos anteriormente en cohortes más pequeñas que tendían a indicar que la composición de la microbiota intestinal, en especial la presencia de la bacteria Akkermansia muciniphila (Akk), podría ser un biomarcador predictivo de la respuesta y de la tasa de supervivencia a los 12 meses.

¿Resultados? El estudio confirmó la asociación entre la cantidad relativa de Akk y el beneficio clínico (mejor tasa de respuesta y mejor supervivencia). Además, la presencia intestinal de Akk era un indicador de la riqueza del ecosistema intestinal e iba acompañada de una comunidad bacteriana específica, asociada a la salud o la inmunogenicidad, representada en especial por Ruminococcaceae y Lachnospiraceae, así como B. adolescentis e I. butyricyproducens. 

Sin embargo, una buena supervivencia requiere la cantidad justa de Akk: ni poca ni mucha. De hecho, la toma de antibióticos (20% de los casos) favoreció una sobreabundancia de Akk y del género Clostridium, ambas asociadas a la resistencia a los ICI y a un pronóstico desfavorable (reducción de la supervivencia). Por lo tanto, parece ser que la disbiosis inducida por los antibióticos reduce las bacterias favorables asociadas a la supervivencia (como Ruminococcus), en provecho de bacterias perjudiciales asociadas a vías proinflamatorias o inmunorreguladoras (como Escherichia coli y Clostridium bolteae). Así pues, la cantidad relativa de Akk es lo que podría representar un biomarcador potencial (favorable o desfavorable), para refinar la estratificación de los pacientes con CPNM que reciben una inmunoterapia anti PD-1, o incluso para mejorar su respuesta al tratamiento mediante la administración de suplementos de Akk.

Relaciones más complejas de lo esperado

Un segundo estudio basado esta vez en 5 cohortes ya publicadas (n = 147) y 5 cohortes nuevas (n = 165) confirma la asociación entre la microbioma intestinal y la respuesta a los ICI o la supervivencia de los pacientes con melanoma avanzado…, aunque dicha asociación depende de la cohorte estudiada. En otras palabras, cada cohorte tenía su propio perfil específico. Consecuencia directa: ninguna especie única puede considerarse como un biomarcador común a los diferente estudios. En cambio, un panel de especies, que incluye Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia spp. y Akk, podría constituir este biomarcador. 

Por lo tanto, este segundo estudio confirma lo que sugería el primero: el papel de la microbiota intestinal humana en la respuesta al ICI podría ser más complejo de lo que se pensaba. La presencia o ausencia de una especie bacteriana, e incluso su abundancia, especialmente la de Akk, no basta para definir cuáles pacientes responderán al tratamiento con ICI y cuáles no.