Este microbio intestinal podría afectar a la eficacia del tratamiento del cáncer
Un solo microbio intestinal podría influir en la respuesta de los pacientes a la inmunoterapia contra el cáncer. En este estudio se revela cómo las señales del intestino pueden fortalecer las defensas antineoplásicas del organismo de formas totalmente inesperadas.
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Acerca de este artículo
La inmunoterapia está reescribiendo la oncología, pero, en gran parte de los tumores sólidos, los (sidenote: Inhibidores de PD-1 Fármacos que liberan los «frenos» de los linfocitos T al bloquear el receptor PD-1, lo que permite al sistema inmunitario atacar a los tumores de forma más eficaz. ) siguen fallando en la mayoría de los pacientes. Nuestra historia comienza en un lugar cuya importancia reconocen todos los médicos, pero que aún muy pocos pueden tratar: el microbioma intestinal. Los oncólogos han observado que algunos pacientes experimentan una respuesta duradera al tratamiento, mientras que otros, en teoría similares, apenas responden. En un nuevo estudio publicado en Nature 1 se hacen una pregunta simple a la vez que profunda: ¿puede un único microbio intestinal reprogramar las células dendríticas, enviarlas «de viaje» desde el intestino hasta el tumor y hacer que los inhibidores de los puntos de control funcionen mejor? Y la respuesta parece ser que sí.
Un actor oculto en la respuesta a los inhibidores de PD-1
Los investigadores del instituto de investigación Centro Nacional del Cáncer de Japón, en Tokio, hicieron un seguimiento de pacientes con cáncer de pulmón y gástrico que recibían bloqueo de PD-1 y observaron el microbioma de las heces justo antes del tratamiento. Los pacientes que respondían al tratamiento tenían sistemáticamente una diversidad bacteriana más rica y, en concreto, más miembros de la familia (sidenote: Ruminococcaceae Una familia de bacterias intestinales que suele asociarse a un microbioma más sano y diverso y a una mejor activación inmunitaria. ) . De este grupo, aislaron un modesto anaerobio, una cepa de Hominenteromicrobium mulieris que llaman YB328.
Los pacientes con mayor concentración de YB328 tenían una supervivencia sin progresión más prolongada en varias cohortes y tipos de cáncer. Por otro lado, a los que contaban con más unidades de un miembro habitual de la familia Bacteroidaceae, Parabacteroides vulgatus, solía irles peor. Cuando estos microbios se trasladaron a los ratones, la historia se repitió: YB328 provocó que el tratamiento con inhibidores de PD-1 fuera una herramienta antineoplásica mucho más potente, mientras que, con P. vulgatus, el tratamiento prácticamente no tuvo ningún efecto en los tumores.
Cómo una bacteria reconfigura las células dendríticas
YB328 no solo «estimula el sistema inmunitario», sino que cambia cómo se generan inmunocitos clave. Tanto en pruebas analíticas como en estudios con animales, esta bacteria guía a los precursores inmunitarios iniciales para que se conviertan en un tipo concreto de células dendríticas, (sidenote: Células dendríticas cDC1 Un subconjunto especializado de células dendríticas con la capacidad de entregar antígenos y activar sólidas respuestas de los linfocitos T CD8 contra los tumores. ) , al activar los genes que controlan esta vía. Para ello, utiliza un conjunto de señales de detección dentro de estas células.
Una vez formadas, estas células cDC1 adiestradas en el intestino no se quedan allí, sino que se mueven progresivamente por el sistema linfático hasta llegar al tumor. Mediante modelos especiales en ratones que permitieron a los investigadores seguir el movimiento de las células, en el estudio se muestra cómo estas células dendríticas procedentes del intestino entran físicamente en el entorno del tumor.
Dentro del tumor, entregan los antígenos tumorales más eficazmente, activan más linfocitos T CD8 y ayudan a esos linfocitos T a reconocer un amplio abanico de dianas tumorales, incluidas señales más débiles que normalmente no captarían. En otras palabras, YB328 ayuda al sistema inmunitario a «ver» mejor el tumor y a responder con más fuerza y alcance.
Competencia microbiana e imitación terapéutica
Es igualmente sorprendente lo que ocurre cuando la ecología trabaja en nuestra contra. En ratones colonizados con un microbioma de pacientes que no responden al tratamiento, añadir YB328 puede recuperar la eficacia de los inhibidores de PD-1, pero solo si cepas de la competencia, como P. vulgatus, no bloquean su (sidenote: Prendimiento El establecimiento satisfactorio y la persistencia de una cepa inmunitaria en el intestino tras su introducción. ) . Un microbio puede cancelar el beneficio del otro, un triste recordatorio para cualquier futura estrategia de bioterapia viva.
Por último, los autores muestran que un cóctel concreto de (sidenote: Agonistas de los TLR Moléculas que activan los receptores de tipo Toll (TLR, por sus siglas en inglés), de forma que estimulan las vías inmunitarias innatas y la activación de los inmunocitos. ) puede imitar gran parte del efecto de YB328 en la programación de las cDC1 y la sinergia de los inhibidores de PD-1. Este trabajo redefine el intestino no solo como una fuente de biomarcadores, sino como un regulador previo ajustable de la biología de las células dendríticas y la respuesta de los puntos de control, lo que abre la puerta a adyuvantes guiados por el microbioma o con agonistas de los TLR que podrían hacer que más pacientes que no responden al tratamiento lo hagan de forma duradera.
