Este micróbio intestinal pode mudar a forma como a terapia contra o cancro funciona
Um único micróbio intestinal pode influenciar a resposta de um paciente à imunoterapia contra o cancro. Este estudo revela como os sinais do intestino podem fortalecer as defesas antitumorais do corpo de formas inesperadas.
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Sobre este artigo
A imunoterapia está a reescrever a oncologia, mas na maioria dos tumores sólidos, os (sidenote: Inibidores de PD-1 Drogas que liberam "travões" nas células T bloqueando o recetor PD-1, permitindo que o sistema imunológico ataque os tumores de forma mais eficaz. ) ainda falham na maioria dos pacientes. A nossa história começa num sítio que todos os médicos sabem que é importante, mas que poucos conseguem “dosar”: o microbioma intestinal. Oncologistas observaram que alguns pacientes se beneficiam de uma resposta durável ao tratamento, enquanto outros, aparentemente semelhantes no papel, quase não respondem. Um novo estudo publicado na Nature 1 faz uma pergunta simples, porém profunda: será que um único micróbio intestinal pode reprogramar células dendríticas, enviá-las numa “viagem” do intestino ao tumor e fazer com que os inibidores do ponto de controlo funcionem melhor? A resposta parece ser afirmativa.
Um jogador oculto na resposta ao PD-1
Investigadores do National Cancer Center Research Institute, de Tóquio, acompanharam pacientes com cancro de pulmão e gástrico que receberam um bloqueio de PD-1 e analisaram o microbioma das suas fezes pouco antes do tratamento. Os respondentes apresentaram consistentemente uma diversidade bacteriana mais rica e, mais especificamente, mais membros da família (sidenote: Ruminococcaceae Família de bactérias intestinais frequentemente ligadas a um microbioma mais saudável e diversificado e a uma melhor ativação imunológica. ) . Deste grupo, isolaram um modesto anaeróbio, uma estirpe de Hominenteromicrobium mulieris que chamam de YB328.
Os pacientes com níveis mais elevados de YB328 tiveram uma maior sobrevida sem progressão em várias coortes e tipos de cancro. Por outro lado, aqueles enriquecidos com um membro comum de Bacteroidaceae, o Parabacteroides vulgatus, tenderam a piorar. Quando estes micróbios foram transferidos para camundongos, a história manteve-se: o YB328 transformou a terapia com PD-1 numa ferramenta antitumoral muito mais potente, enquanto o P. vulgatus deixou os tumores amplamente inalterados.
Como uma bactéria religa células dendríticas
O YB328 não apenas "estimula o sistema imunológico". Muda a forma como as principais células imunitárias são produzidas. Em estudos em laboratório e em animais, esta bactéria orienta os precursores imunes precoces a se desenvolverem num tipo específico de célula dendrítica, a (sidenote: Células dendríticas cDC1 Subconjunto especializado de células dendríticas habilidoso na apresentação de antígenos e na ativação de fortes respostas de células T CD8 contra tumores. ) , ativando os genes que conduzem por essa via. Utiliza um conjunto de sinais de deteção dentro dessas células para fazer isso.
Depois de formadas, essas células cDC1 treinadas no intestino não ficam no intestino. Movem-se passo a passo através do sistema linfático para, por fim, atingirem o tumor. Utilizando modelos especiais de camundongos que permitem aos investigadores rastrearem o movimento das células, este estudo mostra que essas células dendríticas derivadas do intestino entram fisicamente no ambiente do tumor.
Dentro do tumor, apresentam antígenos tumorais de forma mais eficaz, ativam mais células T CD8 e ajudam essas células T a reconhecerem uma gama mais ampla de alvos tumorais, incluindo sinais mais fracos que normalmente seriam perdidos. Em termos simples, o YB328 ajuda o sistema imunológico a "ver" mais do tumor e a reagir com maior força e amplitude.
Competição microbiana e imitação terapêutica
Igualmente impressionante é o que ocorre quando a ecologia trabalha contra nós. Em camundongos colonizados com um microbioma "não-respondente", a adição de YB328 pode resgatar a eficácia de PD-1, mas apenas se estirpes concorrentes como a P. vulgatus não bloquearem o seu (sidenote: Enxerto Estabelecimento bem-sucedido e persistência de uma estirpe microbiana no intestino após a sua introdução. ) . Um micróbio pode cancelar o benefício de outro, um lembrete preocupante para qualquer futura estratégia bioterapêutica ao vivo.
Finalmente, os autores mostram que um coquetel definido de (sidenote: Agonistas de TLR Moléculas que ativam recetores do tipo Toll, estimulando as vias imunitárias inatas e aumentando a ativação das células imunitárias. ) pode imitar muito do efeito de YB328 na programação de cDC1 e na sinergia de PD-1. Este trabalho reestrutura o intestino não apenas como uma fonte de biomarcador, mas como um regulador sintonizável a montante da biologia celular dendrítica e da resposta ao ponto de controlo, abrindo portas para adjuvantes guiados por microbioma ou baseados em TLR que podem transformar mais dos nossos "não-respondentes" em respondentes duráveis.
