Carcinoma epidermóide do esófago (CEE): será que podemos contar com a micobiota intestinal?

A imunoterapia neoadjuvante tem sido considerada um grande passo na terapia do carcinoma epidermóide do esófago (CEE) (sidenote: Carcinoma epidermóide do esófago (CEE) Tipo de carcinoma do esófago que pode afetar diferentes segmentos deste órgão, mas que geralmente se limita à sua parte superior ou média. A idade média para o aparecimento do CEE situa-se entre os 60 e os 70 anos e é mais frequente nos homens. Geralmente é assintomático até um estágio avançado em que os sintomas aparecem: disfagia (inicialmente com os sólidos, depois gradualmente com os líquidos) e perda de peso. Mais raramente, podem constituir indicadores da sua presença dor ao engolir, rouquidão, tosse ou dor no peito. Fonte : https://www.orpha.net/en/disease/detail/99977 ) . No entanto, continua a ser difícil prever quais os pacientes que terão uma resposta favorável. Face a este enorme problema, a micobiota intestinal parece fornecer alguma esperança: segundo estudos chineses, certas assinaturas fúngicas intestinais podem servir como biomarcadores.

Uma disbiose parcialmente corrigida

Uma análise de amostras fecais evidencia que os 68 pacientes com CEE estudados apresentavam, antes do tratamento, uma disbiose significativa da sua micobiota intestinal, em comparação com os 19 controlos saudáveis: diminuição da diversidade, proliferação de fungos patogénicos e menor presença de fungos benéficos, além de redes ecológicas menos complexas, indicando menos sinergias. O tratamento por imunoquimioterapia neoadjuvante melhorou a diversidade e a riqueza da comunidade fúngica e reequilibrou determinadas vias metabólicas benéficas, sem, no entanto, atingir os níveis observados nos indivíduos saudáveis.

A micobiota como indicadora de sucesso

Mas, acima de tudo, os perfis das micobiotas obtidos antes do tratamento permitiram distinguir quais os pacientes que iriam responder ao tratamento e quais os que não iriam. Assim, aqueles que obtiveram resposta positiva apresentaram, antes do tratamento, uma maior diversidade fúngica, redes mais estáveis, o que sugere uma melhor resiliência, e um conteúdo rico em fungos benéficos (incluindo Candida_boidinii), associados a assinaturas de tumores “quentes” (estimulação dos linfócitos T-helper 1, citocinas pró-inflamatórias, marcadores citotóxicos elevados).

E quanto aos que não apresentaram resposta? A respetiva micobiota apresentava um acréscimo de espécies imunossupressoras ligadas a características de tumores “frios” (linfócitos Th-2, citocinas imunossupressoras).Portanto, a micobiota das pessoas que respondem ao tratamento parece promover uma imunidade que contribui para fenótipos tumorais favoráveis ao sucesso da imunoterapia, enquanto a micobiota das que não respondem poderá promover microambientes tumorais resistentes às imunoterapias.

Prever... e ajustar a resposta ao tratamento

Finalmente, a micobiota parece ser capaz de prever com precisão e robustez a eficácia futura do tratamento, com uma área sob a curva (sidenote: Área sob a curva (AUC) Indicação do poder discriminatório de um modelo de classificação, por exemplo, um AUC de 1,0 indica um classificador perfeito. É a probabilidade de o modelo de classificação classificar corretamente uma amostra positiva. ) que atinge 82,9% (com base no género) ou mesmo 87,4% (con base na espécie). O género Saccharomyces será o preditor mais robusto de não resposta. Com base nestes resultados, a micobiota intestinal poderá representar, assim, um biomarcador para estratificar os pacientes no tratamento do CEE.

Uma outra aplicação possível? Melhorar os resultados da imunoterapia, identificando os fungos benéficos ou prejudiciais, que representam alvos para a modulação da microbiota. Com um primeiro resultado obtido pelos investigadores: a administração de Candida boidinii aumentou a eficácia do tratamento anti-PD-1 em ratos. Será que os fungos benéficos poderão futuramente melhorar as respostas ao tratamento dos pacientes com CEE?