Microbiota intratumoral do cancro colorretal: um indicador prognóstico independente?
Um estudo de coorte prospetivo que avaliou 937 pacientes revela que a microbiota residente nos tecidos tumorais do cancro colorretal está associada ao prognóstico, independentemente dos fatores clínico-moleculares já identificados.
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Sobre este artigo
O cancro colorretal é a 2.ª mais importante causa de óbito por cancro em todo o mundo.
9,3 % Em 2022, 9,3% do total de mortes por cancro ¹.
47 582 Em França, foram diagnosticados 47.582 novos casos em 2023 - 95% dos quais em pessoas com mais de 50 anos, sendo 55% homens e 45% mulheres ².
Metodologia de referência: sequenciamento de nova geração em 937 doentes
Shi et al. 3 analisaram dados de sequenciação do genoma completo provenientes de 1.412 amostras de tecido:
- 937 tumores e 475 tecidos normais adjacentes (NAT)
- e 462 amostras de sangue de 937 doentes nunca tratados, recrutados na coorte prospetiva U-CAN (Uppsala-Umeå, Suécia).
A validação foi realizada através de uma coorte externa independente (AC-ICAM, n = 246). Foi criado um pipeline bioinformático rigoroso para identificar e quantificar as bactérias presentes nos tecidos tumorais, com prioridade concedida à especificidade em detrimento da sensibilidade, respondendo diretamente às recentes controvérsias metodológicas nesta área.
Subtipos moleculares do CRC (CMS1 a 4)
O cancro colorretal não constitui um grupo homogéneo. A classificação internacional CMS (Consensus Molecular Subtypes) distingue 4 subtipos de acordo com o perfil molecular do tumor4.
Esta classificação situa-se no cerne da interpretação dos resultados de Shi et al.
Características:
- tumores com alta taxa de mutações,
- forte resposta imunitária,
- cólon direito.
Associação microbiana no estudo de Shi et al., 2025: abundância relativa: aumento de subespécies de Fusobacterium (Fn. animalis C2, Fn. nucleatum, Fn. vincentii e Fn. polymorphum), e de bactérias orais (Parvimonas, Peptostreptococcus, Treponema) em comparação com os outros subtipos. Nenhuma associação prognóstica de pks+ específica neste subtipo.
Características:
- o mais frequente (37%),
- ativação das vias WNT e MYC.
Associação microbiana no estudo de Shi et al., 2025: associação prognóstica específica pks+/Enterobacteriaceae → prognóstico desfavorável.
Características:
- anomalias metabólicas,
- mutação frequente do gene KRAS.
Associação microbiana no estudo de Shi et al., 2025: nenhuma associação prognóstica de pks+ específica neste subtipo identificada neste estudo.
Características:
- transformação mesenquimatosa,
- risco elevado de metástases.
Associação microbiana no estudo de Shi et al., 2025: associação prognóstica com um aumento dos níveis de Fn. animalis C2, Fn. nucleatum e Fn. polymorphum, com uma sobrevivência mais curta, através de vias imunometabólicas específicas.
A associação prognóstica pks+/Enterobacteriaceae é específica do CMS2, enquanto os CMS1 e CMS4 apresentam assinaturas microbianas distintas, sem essa especificidade prognóstica pks+.
361 espécies identificadas, um índice de risco microbiano validado
Os autores do estudo identificaram 249 géneros e 361 espécies bacterianas comuns aos tumores e aos NAT, entre os:
- quais Fusobacterium nucleatum,
- várias Enterobacteriaceae (E. coli),
- Akkermansia muciniphila,
- Firmicutes e espécies pertencentes ao género Treponema.
As assinaturas microbianas apresentaram variações em função da localização anatómica, do estádio tumoral e dos subtipos moleculares de consenso (CMS1 a 4).
17,4% dos tumores apresentaram resultados positivos para a ilhota genómica pks, presente em algumas estirpes de E. coli genotóxicas que afetam as células cancerosas colorretais através da colibactina. A ocorrência de pks+ e uma grande abundância de Enterobacteriaceae surgiram associadas especificamente a um prognóstico desfavorável no subtipo CMS2.
Foram calculados e validados dois índices de risco microbiano – MRS-T (tumor) e MRS-N (NAT) – nas três coortes, os quais permitem prever a sobrevivência global independentemente dos fatores clínico-patológicos clássicos (aumentando a capacidade de discriminação do modelo prognóstico em comparação com os fatores do hospedeiro isoladamente).
Os táxons desfavoráveis foram associados à ativação de vias pró-inflamatórias (hipoxia, MAPK1/3, IL-6) e a uma alteração do sistema imunitário tumoral.
Implicações clínicas e limitações
A microbiota intratissular do CCR constitui uma fonte de informação prognóstica independente, potencialmente complementar aos marcadores moleculares atuais.
A especificidade da associação entre pks/Enterobacteriaceae e o subtipo CMS2 suscita a necessidade de se integrar a subtipagem molecular na interpretação do papel da microbiota.
Ao interpretar estes dados, importa considerar as seguintes limitações:
- o estudo é de natureza observacional
- e incluiu apenas doentes sem tratamento prévio,
- adicionalmente, a secuenciação do genoma completo (WGS) não é aplicável de forma rotineira nesta fase.
Antes de qualquer aplicação clínica, será necessário realizar ensaios mecanísticos e prospetivos.
1. PAHO-Bilan mondial du cancer.
2. Ameli-Cancer colorectal.
3. Shi Z. et al. Tissue-resident microbiota impacts colorectal cancer progression and prognosis. Nature Communications, 2026, 17:346. https://doi.org/10.1038/s41467-025-67047-2.
4. Guinney J. et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nature Medicine, 2015, 21(11), 1350–1356. https://doi.org/10.1038/nm.3967.
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