Estirpes de clostridiales comensais mediam a resposta imunitária anticancerígena eficaz contra tumores sólidos

Cancro

ARTIGO COMENTADO - FASE ADULTA

Pelo Pr. Harry Sokol
Gastroenterologia e Nutrição, Hospital Saint-Antoine, Paris, França

Sobre este artigo

Publicado em 26 Julho 2022

Atualizado em 26 Julho 2022

Comentários sobre o artigo de Montalban-Arques e al. Cell Host & Microbe 2021 [1]

Apesar do sucesso geral, os inibidores de pontos de controlo das células T para o tratamento do cancro (imunoterapia anticancerígena) continuam a ser eficazes apenas numa minoria de doentes. Verificou-se recentemente que a microbiota intestinal modula criticamente a imunidade anticancerígena e a resposta terapêutica. Neste artigo os autores identificaram os membros Clostridiales da microbiota intestinal associados a uma menor carga tumoral em modelos de ratinho com cancro colorretal (CCR). Curiosamente, estas espécies comensal estão também significativamente reduzidas em doentes com CCR, em comparação com controlos saudáveis. A administração por sonda gástrica de uma combinação de quatro estirpes de Clostridiales (CC4) em ratinhos preveniu e até tratou com sucesso o CCR como terapia autónoma. Este efeito esteve dependente da infiltração intratumoral e ativação das células T CD8+. A administração de uma única estirpe de Roseburia intestinalis ou Anaerostipes caccae foi ainda mais eficaz do que CC4. Numa comparação direta, a suplementação da combinação CC4 superou a terapia anti-PD-1 nos modelos CCR e melanoma de ratinho. Estas conclusões fornecem uma forte base pré-clínica para explorar as bactérias intestinais como nova terapia autónoma contra tumores sólidos.

O QUE É QUE JÁ SABEMOS SOBRE ISTO?

A microbiota intestinal desempenha um papel importante no desenvolvimento do sistema imunitário e na manutenção da homeostase imunitária. A microbiota intestinal influencia o sistema imunitário tanto a nível local como sistémico, mantendo uma resposta imunitária equilibrada. Em comum com uma vasta gama de doenças como a obesidade, doença inflamatória crónica do intestino, doenças neuropsiquiátricas e cancro colorretal (CCR), está implicada uma perturbação do equilíbrio microbiano (disbiose).

O CCR, enquanto uma das doenças malignas mais frequentemente diagnosticadas, continua a ser a principal causa de mortes por cancro a nível mundial relacionadas com o estilo de vida (dieta, tabaco, álcool) ou fatores de risco de obesidade, todos intimamente relacionados com alterações na composição da microbiota intestinal saudável.

A microbiota intestinal é alterada em doentes com CCR, com um aumento dos taxa como Bacteroides ou Fusobacterium [2] e uma diminuição dos taxa bacterianos Clostridiales em comparação com indivíduos saudáveis [3]. A maioria dos tumores colorretais têm baixa imunogenicidade e, por conseguinte, não respondem às imunoterapias atuais de ativação de células T. Os anticorpos monoclonais anti-PD-1, anti- PD-L1 e/ou anti-CTLA4 só são eficazes em 4-5% dos tumores do CCR com um defeito de reparação sem correspondência ou instabilidade elevada dos microssatélites [4]. Estudos recentes mostraram como alguns membros da microbiota intestinal são capazes de modular a eficácia dos tratamentos anticancerígenos [5, 6]. Neste estudo, os autores avaliaram se um cocktail de quatro estirpes bacterianas, especificamente associado a uma baixa carga tumoral num modelo experimental de CCR, poderia desencadear uma resposta imunitária antitumoral eficaz.

PONTOS CHAVE

As bactérias Clostridiales estão associadas a uma baixa carga tumoral em modelos de ratinhos com cancro do cólon
Determinadas bactérias Clostridiales são menos abundantes em doentes com cancro colorretal
Uma combinação de quatro estirpes de Clostridiales tem um potente efeito antitumoral através das células T CD8+
O tratamento com Clostridiales é eficaz em modelos de ratinhos com tumores sólidos independentemente da imunoterapia anticancro-PD-1

QUAIS SÃO AS PRINCIPAIS CONCLUSÕES DESTE ESTUDO?

Com base em modelos animais, os autores observaram que os ratinhos com uma microbiota baixa em bactérias Clostridiales (famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae) tinham uma maior suscetibilidade ao CCR. Com base nestas análises, os autores selecionaram uma combinação de quatro espécies de Clostridiales (CC4), ou seja, Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii e Anaerostipes caccae, cuja abundância diminui em doentes com CCR, para realizar estudos adicionais em modelos de ratinhos. A administração de CC4 teve um efeito na microbiota dos ratinhos, com um aumento das espécies pertencentes às famílias Ruminococcaceae e Lachnospiraceae.

Em vários modelos de cancro sólido, incluindo CCR, cancro do pulmão e da mama, a administração de CC4 retardou o crescimento do tumor. Este benefício foi principalmente mediado por linfócitos, uma vez que desapareceu em ratinhos sem linfócitos maduros (ratinhos Rag2 KO). Os principais candidatos são células T CD8+ citotóxicas produtoras de interferão-gama, que se infiltram de forma massiva no tumor em animais que recebem o CC4. O efeito protetor foi também observado individualmente com cada uma das estirpes bacterianas testadas num modelo CCR, mas com diferentes graus de eficácia (Figura 1). O efeito terapêutico não esteve relacionado com as bactérias produtoras de butirato.

Por último, no modelo CCR (MC-38), o cocktail CC4 teve um efeito superior à imunoterapia anti-PD-1. Além disso, não foi observado qualquer efeito aditivo entre os ratinhos que receberam imunoterapia e as quatro bactérias.

QUAIS SÃO AS CONSEQUÊNCIAS PRÁTICAS?

Este estudo demonstrou que, além de terem um papel adjuvante no tratamento imunoterapêutico do cancro, algumas bactérias da microbiota exercem o seu próprio efeito anticancerígeno em modelos de ratinhos com tumores sólidos. Estes resultados abrem o caminho para o desenvolvimento de tratamentos do cancro no homem com base na microbiota intestinal. Estas terapias poderiam ser utilizadas isoladamente ou em combinação com outros tratamentos “convencionais” anticancerígenos. Contudo, os grupos de doentes que mais beneficiariam com este tipo de abordagem terapêutica ainda estão por determinar.

Conclusão

Este estudo em ratinhos mostrou que as estirpes bacterianas Clostridiales, que são significativamente mais baixas em doentes com cancro colorretal, são eficazes para estimular uma resposta anticancerígena a tumores sólidos. Os mecanismos envolvem a ativação de células T CD8+ e são independentes da imunoterapia anti-PD-1.

Fontes

^{1 Montalban-Arques A, Katkeviciute E, Busenhart P, et al. Commensal Clostridiales strains mediate effective anti-cancer immune response against solid tumors. Cell Host Microbe 2021 ; 29 : 1573-88.e7.}

^{2 Montalban- Arques A, Scharl M. Intestinal microbiota and colorectal carcinoma: Implications for pathogenesis, diagnosis, and therapy. EBioMedicine 2019 ; 48 : 648-55.}

^{3 Reis SAD, da Conceição LL, Peluzio MDCG. Intestinal microbiota and colorectal cancer: changes in the intestinal microenvironment and their relation to the disease. J Med Microbiol 2019 ; 68 : 1391-407.}

^{4 Kamatham S, Shahjehan F, Kasi, P.M. Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer: Current Status, Recent Advances, and Future Directions. Curr Colorectal Cancer Rep 2019 ; 15 : 112-21.}

^{5 Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018 ; 359 : 97-103.}

^{6 Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018 ; 359 : 91-7.}