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Gastroenterología

Cepas de clostridiales comensales implicadas en la respuesta inmunitaria anticancerígena contra los tumores sólidos

Cáncer

Artículo comentado - adulto

Por el Prof. Harry Sokol
Gastroenterología y nutrición, Hospital Saint-Antoine, París, Francia

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Capítulos

Acerca de este artículo

Fecha de publicación 26 Abril 2022
Fecha de actualización 26 Abril 2022

Comentario sobre el artículo de Montalban-Arques et al. Cell Host & Microbe 2021 [1]

A pesar de su éxito general, los inhibidores de puntos de control de los linfocitos T para el tratamiento del cáncer (inmunoterapia anticancerígena) solo son eficaces en una minoría de pacientes. Recientemente, se ha descubierto que la microbiota intestinal modula de forma decisiva la inmunidad anticancerígena y la respuesta al tratamiento. Aquí, los autores han asociado los miembros del orden de los Clostridiales de la microbiota intestinal a una carga tumoral más baja en los modelos murinos de cáncer colorrectal (CCR). Curiosamente, estas especies comensales también se encontraban significativamente reducidas en los pacientes que padecían CCR en comparación con los controles sanos. La administración por sonda gástrica de una mezcla de cuatro cepas de Clostridiales (CC4) en ratones permitió prevenir e incluso tratar con éxito el CCR, como tratamiento independiente. Este efecto dependía de la infiltración intratumoral y de la activación de los linfocitos T CD8+. La administración de una cepa única de Roseburia intestinalis o de Anaerostipes caccae fue aún más eficaz que la mezcla CC4. En una comparación directa, la suplementación con la mezcla CC4 superó a la terapia anti-PD-1 en modelos con ratones de CCR y d e melanoma. Estos resultados ofrecen una base preclínica sólida para explorar las bacterias intestinales como una nueva terapia independiente contra los tumores sólidos.

¿Qué se sabe ya sobre este tema?

La microbiota intestinal desempeña una función fundamental en el desarrollo del sistema inmunitario y el mantenimiento de la homeostasis inmunitaria. La microbiota intestinal no influye solo en el sistema inmunitario a escala local, sino también a nivel sistémico, al mantener una respuesta inmunitaria equilibrada. Al igual que en un amplio abanico de enfermedades como la obesidad, las enfermedades inflamatorias crónicas del intestino, los trastornos neuropsiquiátricos y el cáncer colorrectal (CCR), en todas ellas está implicada una perturbación del equilibrio microbiano, es decir, una disbiosis.

El CCR, uno de los tumores malignos diagnosticados con mayor frecuencia, sigue siendo la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo, con factores de riesgo asociados al estilo de vida (alimentación, tabaco, alcohol) o a la obesidad. Además, todos estos factores están íntimamente relacionados con las modificaciones de la microbiota intestinal sana.

Los pacientes que padecen CCR presentan una microbiota intestinal alterada, con un aumento de ciertos taxones como Bacteroides o Fusobacterium [2], además de una disminución de taxones bacterianos pertenecientes al orden de los Clostridiales, en comparación con personas sanas [3]. La gran mayoría de los tumores colorrectales presentan una baja inmunogenicidad y, por tanto, no responden a las inmunoterapias actuales de activación de los linfocitos T. De hecho, los anticuerpos monoclonales anti-PD-1, anti-PD-L1 y/o anti-CTLA4 solo son eficaces en un 4 a 5% de los tumores CCR, los que presentan un defecto en el sistema de reparación de malos apareamientos o una elevada inestabilidad de microsatélites [4]. Varios estudios recientes han demostrado que ciertos miembros de la microbiota intestinal son capaces de modular la eficacia de los tratamientos anticancerígenos [5, 6]. En el estudio que nos ocupa, los autores intentaron evaluar si un cóctel de 4 cepas bacterianas, específicamente asociado a una baja carga tumoral en un modelo experimental de CCR podría desencadenar una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz.

Puntos clave

  • Las bacterias del orden de los Clostridiales se asocian a una baja carga tumoral en los modelos de cáncer de colon en ratones
     
  • La abundancia de ciertas bacterias del orden de los Clostridiales se reduce en los pacientes con cáncer colorrectal
     
  • Una mezcla de 4 cepas de Clostridiales tiene un efecto antitumoral potente a través de los linfocitos T CD8+
     
  • El tratamiento con Clostridiales es eficaz en modelos de tumores sólidos en ratones, independientemente de que se administre una inmunoterapia anticancerígena con anti-PD-1
Imagen

¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?

A partir de modelos animales, los autores han observado que los ratones con una microbiota pobre en bacterias del orden de los Clostridiales (familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae) presentaban mayor susceptibilidad al CCR. A partir de estos análisis y para realizar estudios más minuciosos en modelos con ratones, los autores seleccionaron una mezcla de estas cuatro especies de Clostridiales (CC4): Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii (Anaerobutyricum hallii), Faecalibacterium prausnitzii y Anaerostipes caccae, cuya abundancia se encuentra reducida en los pacientes con CCR. La administración de CC4 tuvo repercusiones en la microbiota de los ratones, en concreto, un aumento de las especies pertenecientes a las familias Ruminococcaceae y Lachnospiraceae. En varios modelos de cáncer sólido, como el CCR, el de pulmón y el de mama, la administración de CC4 tenía como efecto ralentizar el crecimiento tumoral. Este beneficio estaba causado en gran medida por los linfocitos, ya que desaparecía en ratones desprovistos de linfocitos maduros (ratones Rag2 KO). Los principales candidatos son los linfocitos T CD8+ citotóxicos productores de interferón γ que infiltran masivamente el tumor en los animales que reciben CC4. El efecto protector también se observó individualmente con cada una de las cepas bacterianas y se probó en un modelo de CCR, pero con un grado de eficacia variable (Figura 1). El efecto terapéutico no estaba relacionado con la producción de butirato de las bacterias. Por último, en el modelo de CCR (MR-38) el cóctel CC4 tuvo un efecto superior a la inmunoterapia por anti-PD-1. Además, no se observó efecto aditivo alguno en los ratones que habían recibido la inmunoterapia y las 4 bacterias.

Imagen

¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?

This study has shown that in addition to having an adjuvant role in the immunotherapy treatment of cancer, some microbiota bacteria exert their own anti-cancer effect in solid tumour mouse models. These results pave the way to the development of cancer treatments in man based on gut microbiota. These therapies could be used alone or in combination with other “conventional” anti-cancer treatments. However, the patient groups that would benefit most from this type of therapeutic approach are yet to be determined.

Conclusión

Este estudio en ratones muestra que las cepas bacterianas del orden de los Clostridiales, que están significativamente reducidas en los pacientes con cáncer colorrectal, son eficaces para estimular una respuesta anticancerígena frente a los tumores sólidos. Los mecanismos pasan por la activación de los linfocitos T CD8+, y son independientes de la inmunoterapia con anti-PD-1.

Bibliografia

1 Montalban-Arques A, Katkeviciute E, Busenhart P, et al. Commensal Clostridiales strains mediate effective anti-cancer immune response against solid tumors. Cell Host Microbe 2021 ; 29 : 1573-88.e7.

2 Montalban- Arques A, Scharl M. Intestinal microbiota and colorectal carcinoma: Implications for pathogenesis, diagnosis, and therapy. EBioMedicine 2019 ; 48 : 648-55.

3 Reis SAD, da Conceição LL, Peluzio MDCG. Intestinal microbiota and colorectal cancer: changes in the intestinal microenvironment and their relation to the disease. J Med Microbiol 2019 ; 68 : 1391-407.

4 Kamatham S, Shahjehan F, Kasi, P.M. Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer: Current Status, Recent Advances, and Future Directions. Curr Colorectal Cancer Rep 2019 ; 15 : 112-21.

5 Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 2018 ; 359 : 97-103.

6 Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 2018 ; 359 : 91-7.

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Clostridiales Cáncer Microbiota intestinal

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