Microbiota intestinal #23

A microbiota intestinal regula os comportamentos semelhantes à insónia através do eixo intestinocérebro

Embora se saiba que o sono tem uma ligação bidirecional com a microbiota intestinal, os mecanismos subjacentes têm sido largamente desconhecidos. No entanto, parece que os metabolitos derivados do intestino podem afetar alguns comportamentos no hospedeiro, como o comportamento semelhante à ansiedade. Além disso, alguns estudos clínicos relataram alterações na microbiota intestinal em indivíduos com insónia crónica.
 

Wang et al. procuraram clarificar a forma como a microbiota intestinal pode moldar o comportamento do sono. Para isso, estudaram o comportamento sono-vigília em ratinhos isentos de agentes patogénicos específicos (SPF) e isentos de germes (GF). Os ratos GF estão isentos de TODOS os microrganismos, incluindo os que se encontram habitualmente no intestino, ao passo que os ratos SPF estão isentos de uma lista específica de agentes patogénicos através de testes de rotina. O registo do eletroencefalograma (EEG)-eletromiograma (EMG) ambulatório de 24 horas mostrou que os ratos GF tinham um tempo de vigília e de sono REM mais reduzido do que os ratos SPF. Para identificar metabolitos específicos que estão envolvidos nas alterações comportamentais relacionadas com o sono mediadas pela microbiota intestinal, os autores estudaram amostras de fezes e de tecido do hipotálamo utilizando metabolómica orientada. Verificou-se que o ácido gordo de cadeia curta derivado da microbiota intestinal, o butirato, foi o modulador mais significativo do comportamento do sono. Além disso, a administração oral de tributirina, um precursor da administração de butirato, levou a uma redução significativa de 39,50% da vigília e a um aumento de 77,99% do sono REM. O mecanismo subjacente parece ser o facto de a tributirina inibir a atividade dos neurónios orexina do hipotálamo lateral.

Ao estudar os seres humanos, os autores também observaram uma diminuição de 39 produtores de butirato nos doentes com insónia em comparação com os controlos. Por fim, os autores mostraram também que os ratinhos GF que receberam microbiota de doentes com insónia apresentavam perturbações do sono, que eram recuperadas pela toma de um suplemento de butirato. Em conclusão, o estudo sublinha o potencial do butirato como agente terapêutico para atenuar as perturbações do sono

^{Wang Z, Wang Z, Lu T, et al. Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis. Mol Psychiatry 2025; 30: 2597-611.}

A toxina distensora citoletal derivada de Campylobacter jejuni promove a metástase do cancro colorretal

Várias bactérias pró-tumorigénicas, como a Escherichia coli genotóxica (E.coli) e a Bacteroides fragilis enterotoxigénica
(B. fragilis), têm sido associadas à promoção de metástases de cancro. Além disso, verificou-se que os Campylobacter produtores de toxina distensora citoletal (CDT) são mais abundantes nos tecidos tumorais do que nos tecidos normais adjacentes. No entanto, a relação entre as bactérias produtoras de genotoxinas e a metástase do cancro é pouco conhecida. Os autores deste estudo obtiveram tecidos primários de cancro colorretal (CRC) de 34 doentes sem quimioterapia (fase TNM I e IIA) com metástases à distância no prazo de 3 anos (grupo com metástases) e de 37 doentes que permaneceram sem metástases (grupo sem metástases) durante 3 anos de seguimento. Verificaram um enriquecimento significativo de Campylobacter no grupo com metástases e que os doentes com Campylobacter intratumoral tinham um prognóstico significativamente pior. Também confirmaram os seus resultados utilizando uma coorte de validação e uma base de dados disponível publicamente. A CDT é o principal fator de virulência responsável pela patogénese mediada por Campylobacter e, nas células hospedeiras, induz danos no ADN e paragem do ciclo celular. O grupo com metástases expressou mais a subunidade CDT bioativa cdtB e o antigénio de invasão B de Campylobacter (ciaB), um fator de virulência específico de C. jejuni. In vitro, C. jejuni aumentou significativamente a migração celular e a capacidade de invasão de várias linhas celulares de CRC. Num modelo de ratinho, a administração de C. jejuni aumentou a capacidade de migração e invasão em comparação com os controlos e, noutro modelo, aumentou significativamente as metástases hepáticas. No seu conjunto, estes resultados provam que o C. jejuni intestinal promove a metástase do CRC. Curiosamente, a capacidade pró-metástase foi atenuada na ausência de CdtB. Mecanisticamente, parece que a CDT ativou a via de sinalização JAK-STAT, levando à expressão de genes MMP e à metástase tumoral.

^{He Z, Yu J, Gong J, et al. Campylobacter jejuniderived cytolethal distending toxin promotes colorectal cancer metastasis. Cell Host Microbe 2024; 32: 2080-91.}

Doença de Crohn quiescente, micróbios sulfidogénicos e vias metabólicas do enxofre – as consequências funcionais

Na doença inflamatória intestinalquiescente, não existe inflamação ativa. No entanto, os doentes relatam sintomas persistentes, especialmente na doença de Crohn (CD). O microbioma está alterado em doentes com a DC quiescente com sintomas persistentes (qCD + S). Especificamente, foi demonstrado que os doentes com qCD + S têm mais micróbios sulfidogénicos e vias genéticas microbianas do metabolismo do enxofre. No entanto, o significado funcional destas alterações permanece desconhecido. Neste estudo observacional multicêntrico, foi realizada a sequenciação metagenómica por shotgun e o perfil metabolómico das fezes dos doentes com qCD + S. Além disso, foram incluídos doentes com doença de Crohn ativa (aCD), com doença de Crohn quiescente sem sintomas GI persistentes (qCD-S) e com síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia (IBS-D), que foram comparados com os doentes com qCD + S.

Os autores referem que os metabolitos fecais das vias da cisteína/metionina, dos ácidos biliares e dos ácidos gordos se encontravam entre os mais abundantes nos doentes com qCD + S em relação a outros grupos. As diferenças persistiram mesmo quando a inflamação, ou seja, os níveis de calprotectina eram mais baixos. A glicina, a serina e a treonina; a glutationa; e a cisteína e a metionina foram as vias mais enriquecidas na qCD + S, e estas são vias metabólicas importantes do enxofre no intestino humano. Para além dos metabolitos, muitos genes bacterianos do metabolismo do enxofre foram desregulados em qCD + S. Ao integrar os conjuntos de dados metagenómicos e metabolómicos, os autores descobriram ainda que a taurina e a hipotaurina; o nicotinato e a nicotinamida; a cisteína e a metionina; e a glicina, a serina e a treonina eram as principais vias metabólicas associadas aos micróbios enriquecidos na qCD + S. Uma vez que as concentrações elevadas de H2S inibem as funções mitocondriais do hospedeiro, os resultados sugerem ligações entre metabolitos derivados de micróbios e a função mitocondrial do hospedeiro em doentes com qCD + S. Em conjunto, os resultados deste estudo sugerem que as estratégias para diminuir os micróbios sulfidogénicos e as vias metabólicas associadas ao enxofre podem representar uma nova estratégia para melhorar a qualidade de vida na doença de Crohn quiescente com sintomas persistentes.

^{Golob J, Rao K, Berinstein JA, et al. Why Symptoms Linger in Quiescent Crohn’s Disease: Investigating the Impact of Sulfidogenic Microbes and Sulfur Metabolic Pathways. Inflamm Bowel Dis 2025; 31: 763-76.}