ESPGHAN 2025 : foco nas interações entre a microbiota e os medicamentos

Mecanismos

A microbiota inclui uma grande variedade de bactérias, vírus, fungos e outros microrganismos que se revelaram cruciais para a homeostase imunológica, hormonal e metabólica do seu hospedeiro. Muitas vezes, referimo-nos a ela como um “órgão escondido”.

Quando este ecossistema é perturbado (disbiose), pode contribuir para uma grande variedade de doenças, desde doenças gastrointestinais a distúrbios metabólicos e neurológicos sistémicos ¹.

Ao nascer, o intestino do recém-nascido é estéril, mas é rapidamente colonizado por microrganismos do ambiente, incluindo Enterobacteria, Enterococci, Lactobacilli e Bifidobacteria. A microbiota intestinal sofre alterações dinâmicas e graduais desde a infância até à idade adulta, moldadas por vários fatores internos e externos. Estas alterações microbianas são fundamentais para estabelecer um microbioma estávele resiliente que dá apoio à saúde ao longo da vida. Em adultos saudáveis, calcula-se que a microbiota intestinal inclua mais de 1000 espécies de bactérias. É importante referir que esta comunidade microbiana pode influenciar a farmacodinâmica dos medicamentos, metabolizando diretamente os medicamentos ou modificando as respostas metabólicas e imunitárias do hospedeiro.

Os medicamentos administrados por via oral viajam pelo trato gastrointestinal (GI), com a sua absorção e metabolismo influenciados em cada fase. Os medicamentos que não são completamente absorvidos no trato GI superior podem chegar ao cólon. Por sua vez, o microbioma intestinal participa ativamente na transformação química desses medicamentos, afetando a sua farmacocinética, bioatividade e toxicidade potencial.

Existem vários mecanismos envolvidos na forma como os medicamentos afetam a microbiota intestinal, incluindo:

1 / efeitos diretos (os antibióticos podem matar algumas espécies da microbiota, incluindo espécies nocivas e benéficas, dando origem a desequilíbrios na microbiota intestinal);

2 / alteração da motilidade intestinal (determinados medicamentos podem retardar a motilidade intestinal, o que pode levar ao crescimento excessivo de bactérias nocivas);

3 / modulação da função imunológica (vários medicamentos podem interagir com a imunidade intestinal, o que, por sua vez, pode afetar a microbiota intestinal);

4 / alterações no pH do intestino (o equilíbrio do pH desempenha um papel significativo no trato gastrointestinal, o que afeta o crescimento e a sobrevivência de diferentes tipos de espécies da microbiota intestinal. Alguns medicamentos podem alterar o valor do pH do intestino, o que afeta a proliferação de diferentes micróbios, afetando assim a composição geral da microbiota intestinal);

5 / interferência no metabolismo microbiano (vários medicamentos podem interferir no metabolismo microbiano, o que pode ter um efeito na microbiota intestinal);

6 / alterações na dieta (certos medicamentos podem alterar o ambiente alimentar no intestino. Isso pode influenciar a microbiota intestinal, alterando a disponibilidade de nutrientes e outros compostos que a microbiota intestinal usa para crescer e sobreviver) ^2-4.

As interações entre o microbioma intestinal e os medicamentos são moldadas não só pela atividade microbiana, mas também pela genética do hospedeiro, pelas exposições ambientais e pela sua interação, o que representa um desafi o complexo para a terapia personalizada. Estudos de associação do genoma completo (GWAS) identifi caram variantes genéticas humanas, especialmente em genes relacionados com a imunidade, o metabolismo e a digestão (por exemplo, lectinas do tipo C e lactase), que infl uenciam a composição da microbiota intestinal.

Os exemplos do irinotecano e do citocromo p450

O irinotecano, um medicamento anticancerígeno, é reativado no intestino por enzimas microbianas, causando diarreia grave, um dos principais efeitos colaterais da quimioterapia. Certas bactérias intestinais, particularmente espécies produtoras de β-glucuronidase, como Escherichia coli, Clostridium e Bacteroides, produzem enzimas que convertem o SN-38G de volta à sua forma ativa SN-38 no intestino. Essa reativação é tóxica para as células epiteliais intestinais, causando lesões na mucosa, infl amação e diarreia grave de início tardio ³.

O microbioma intestinal pode infl uenciar profundamente as enzimas metabolizadoras de medicamentos do hospedeiro, um fator emergente na medicina personalizada. As enzimas do citocromo P450, particularmente a CYP3A4, são moduladas por compostos derivados do intestino. Os ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) podem modular a expressão génica das enzimas por meio de mecanismos epigenéticos. Enquanto isso, os ácidos biliares secundários interagem com recetores nucleares como FXR, CAR e PXR, alterando o metabolismo dos medicamentos ³.

Estratégias para reduzir os danos colaterais dos medicamentos no microbioma ⁵

Para proteger o microbioma intestinal, uma estratégia fundamental é evitar, sempre que possível, medicamentos conhecidos por perturbar o equilíbrio microbiano. Minimizar a interação direta entre medicamentos e micróbios intestinais pode reduzir os efeitos negativos. Em contrapartida, as abordagens restauradoras visam reparar as comunidades microbianas após a perturbação. Estas incluem intervenções dietéticas, probióticos, produtos bioterapêuticos vivos e transplante de microbiota fecal. As intervenções dietéticas atuam como terapias direcionadas à microbiota. As fi bras alimentares, por exemplo, promovem o crescimento de bactérias produtoras de AGCC, que são essenciais para a função imunológica, o desenvolvimento epitelial e a manutenção de um ambiente intestinal anaeróbico. Probióticos como Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Lactobacillus reuteri e Bifi dobacterium spp. apoiam a resistência à colonização, a modulação imunológica e a integridade da barreira intestinal. Os pós-bióticos, compostos por micróbios
inativados ou os respetivos componentes, também proporcionam benefícios à saúde sem a necessidade de organismos vivos. Enquanto isso, os produtos bioterapêuticos vivos representam uma nova categoria de intervenções médicas que utilizam micróbios vivos especifi camente concebidos para tratar ou prevenir doenças, distintos dos suplementos tradicionais ⁵.

Restaurar a comunidade microbiana envolve mais do que simplesmente recolonizar bactérias. Requer restabelecer um ecossistema equilibrado que apoie as funções imunológicas, metabólicas e de barreira. As estratégias para proteger o microbioma durante a terapia medicamentosa dividem-se em duas categorias principais: abordagens preventivas que minimizam a perturbação induzida por medicamentos e abordagens restauradoras que visam reconstruir a diversidade e a função microbiana após a ocorrência de danos ⁵.

A seleção da estratégia certa requer uma abordagem baseada na precisão, adaptada ao medicamento, ao contexto da doença e ao paciente. O sucesso depende de uma compreensão profunda dos princípios ecológicos e bioquímicos que regem as interações entre a microbiota e os medicamentos. A investigação contínua é essencial para orientar a recuperação e proteção efi cazes do microbioma
intestinal durante e após a terapia medicamentosa.