Quando os medicamentos encontram os micróbios: um diálogo bidirecional com implicações terapêuticas
Pelo Prof. Emmanuel Montassier
Cuidados Intensivos de Emergência Anestesia Reanimação Medicina Interna Doenças
Infeciosas, Universidade de Nantes, França
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Sobre este artigo
Publicado em
24 Dezembro 2025
Atualizado em
24 Dezembro 2025
As interações bidirecionais entre medicamentos orais e a microbiota intestinal são cada vez mais vistas como fundamentais para a eficácia, a segurança e a tolerabilidade dos medicamentos. Embora se saiba que os antibióticos perturbam as comunidades microbianas, cerca de 24% dos medicamentos não antibióticos também inibem pelo menos uma espécie comensal. Além disso, 10 a 15% dos medicamentos orais são transformados pelos micróbios intestinais in vivo, afetando a sua eficácia ou toxicidade. Medicamentos comuns (como inibidores da bomba de protões (IBP), antiinflamatórios não esteróides (AINE), metformina e estatinas) podem alterar a composição e a função da microbiota, influenciando o metabolismo e a imunidade do hospedeiro. Apesar destas descobertas, o microbioma é frequentemente negligenciado na prescrição e no desenvolvimento de medicamentos. Esta revisão resume os principais pontos de vista clínicos e mecânicos, destaca interações muito positivas entre medicamentos e microbiota e explora estratégias emergentes para melhorar os resultados. A integração da farmacomicrobiómica nos cuidados clínicos pode reduzir os efeitos adversos e apoiar a medicina de precisão.
A microbiota intestinal atua como um órgão metabólico, apoiando a digestão, a imunidade e a homeostase 1. No entanto, a sua interação com os medicamentos é bidirecional: os medicamentos podem perturbar o equilíbrio microbiano, enquanto os micróbios podem alterar a atividade dos medicamentos. Isto torna o microbioma um fator significativo, mas muitas vezes negligenciado, no risco de reações adversas a medicamentos (RAM) 2, 3. As enzimas microbianas intestinais podem transformar os medicamentos em formas mais tóxicas, aumentando a exposição dos tecidos e os efeitos nocivos. Existem evidências crescentes que destacam a variabilidade microbiana como um fator-chave das diferenças individuais na resposta aos medicamentos e nas RAM 2,4. A integração da farmacomicrobiómica na avaliação de risco, juntamente com dados genéticos e clínicos, pode ajudar a prever a suscetibilidade a danos relacionados com medicamentos e orientar estratégias de prevenção personalizadas.
Perturbação da microbiota induzida por medicamentos: antibióticos e outros
Os antibióticos são bem conhecidos por perturbar a microbiota intestinal, reduzindo a diversidade, alterando a composição e promovendo estirpes resistentes (tabela 1) 5, 6. Van Zyl et al. descobriram que os antibióticos, especialmente as quinolonas e os β-lactâmicos, perturbam de forma consistente as comunidades microbianas em todo o corpo, com regimes combinados a causar disbiose prolongada e aumento da carga patogénica 5. Da mesma forma, Maier et al. mostraram que diferentes classes de antibióticos têm efeitos distintos nas bactérias intestinais, com macrolides e tetraciclinas a causar perdas sustentadas em anaeróbios e medicamentos como amoxicilina e ceftriaxona a mudar as populações para Proteobacteria. Apesar da variabilidade individual, surgiu uma tendência comum: depleção de anaeróbios obrigatórios (por exemplo, Firmicutes) e enriquecimento de micróbios facultativos e potencialmente
patogénicos 6.
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Além dos antibióticos, muitos medicamentos não antibióticos, incluindo IBP, metformina, AINE, antipsicóticos e estatinas, também alteram a microbiota intestinal (tabela 2, figura 1) 7, 8. Os medicamentos influenciam a microbiota intestinal por meio de vários mecanismos (ação antimicrobiana direta, alteração do pH, modulação do ácido biliar, alterações na motilidade intestinal e secreção de muco 9).
Até 25% dos medicamentos prescritos de forma comum têm atividade antimicrobiana mensurável.
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A microbiota intestinal modifica o metabolismo dos medicamentos
A microbiota intestinal pode biotransformar medicamentos terapêuticos, alterando a sua atividade, eficácia e toxicidade (figura 2, tabela 3) 12-14. Zimmermann et al. mapearam o metabolismo microbiano através da triagem de 271 medicamentos orais contra 76 estirpes bacterianas intestinais, descobrindo que 176 foram metabolizados por pelo menos uma estirpe. De forma notável, Bacteroides dorei e B. uniformis metabolizaram quase 100 medicamentos. Mais de 40 enzimas microbianas foram identificadas, mediando uma ampla gama de reações, incluindo a redução, hidrólise, descarboxilação, desalquilação e desmetilação 12.
Javdan et al. desenvolveram uma plataforma personalizada (MDM-Screen) para avaliar o metabolismo microbiano de medicamentos
usando microbiota ex vivo de doadores individuais. Ao testar 575 medicamentos, descobriram que 13% eram metabolizados por micróbios intestinais, incluindo muitas interações anteriormente não reconhecidas. Essas transformações (como a hidrólise, redução e desacetilação) podem ativar, inativar ou aumentar a toxicidade do medicamento. O estudo também revelou uma variabilidade interindividual significativa e identificou genes microbianos essenciais (por exemplo, uridina fosforilase, β-glucuronidase) aassociados a vias metabólicas específicas 15.
A eficácia de alguns medicamentos pode depender mais da composição da microbiota do que da genética do hospedeiro.
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Consequências clínicas: rumo à medicina personalizada
As interações entre a microbiota e os medicamentos têm implicações clínicas importantes, uma vez que as diferenças individuais na microbiota intestinal podem explicar a variabilidade na resposta aos medicamentos e nos efeitos secundários. É importante sublinhar que não é apenas a composição da microbiota, mas também a sua estabilidade funcional, que influencia os resultados do tratamento.
No melanoma avançado, os doentes que responderam bem à terapia anti-PD-1 apresentaram funções microbianas estáveis e células T CD8+ reativas a péptidos bacterianos da família Lachnospiraceae, que imitam antígenos tumorais, destacando a funcionalidade microbiana como um potencial marcador prognóstico e adjuvante terapêutico na imunoterapia do cancro 16.
Estas descobertas ressaltam a necessidade de integrar a genómica humana e microbiana nas avaliações farmacológicas. No desenvolvimento de medicamentos, a simulação in silico das interações entre a microbiota e os medicamentos tornou-se fundamental. Dodd e Cane propuseram uma estrutura detalhada que combina sistemas in vitro (por exemplo, bibliotecas de estirpes, comunidades derivadas de fezes), ferramentas genéticas (ensaios de ganho/perda de função) e metagenómica para identificar genes microbianos
envolvidos no metabolismo dos medicamentos. Modelos de ratos gnotobióticos ajudam ainda mais a separar os efeitos microbianos dos efeitos do hospedeiro na farmacocinética.
À medida que se avança nesta área, a prescrição informada pela microbiota está a emergir como uma forma de personalizar os tratamentos e de reduzir os efeitos adversos. No futuro, a farmacomicrobiómica poderá orientar as escolhas e as dosagens
de medicamentos com base em biomarcadores microbianos, permitindo uma medicina verdadeiramente personalizada 17.
A personalização do tratamento poderá um dia exigir uma impressão digital da microbiota.
Preservar e restaurar a microbiota: uma fronteira terapêutica
Proteger a microbiota intestinal durante a terapia medicamentosa é uma estratégia promissora para reduzir os efeitos adversos e preservar a eficácia. Embora os probióticos e prebióticos apresentem alguns benefícios contra a disbiose induzida por medicamentos, a sua eficácia varia. Os probióticos direcionados, adaptados a efeitos específicos de medicamentos, e o transplante de microbiota fecal (FMT), particularmente para infeções recorrentes por C. difficile, oferecem opções mais fiáveis.
Estão a ser investigadas ferramentas de precisão, como inibidores enzimáticos microbianos (por exemplo, bloqueadores da β-glucuronidase para a toxicidade do irinotecano), probióticos de bioengenharia, medicamentos que preservam a microbiota e intervenções baseadas na dieta. Estão em curso ensaios clínicos para explorar simbióticos personalizados para regimes medicamentosos, a fim de melhorar os resultados com o mínimo de perturbação da microbiota. Pós-bióticos, como o butirato, também estão a ser avaliados por seus efeitos anti-inflamatórios e de apoio à barreira intestinal.
A integração de estratégias direcionadas à microbiota na farmacologia irá exigir ferramentas avançadas, multiómicas, uma aprendizagem automática e uma modelagem de sistemas de microbioma, para prever e gerir as interações entre microbiota e medicamentos de forma eficaz.
A manipulação da microbiota intestinal pode aumentar o sucesso do tratamento e reduzir as complicações
Conclusão
As interações entre a microbiota e os medicamentos são um aspeto emergente e muitas vezes negligenciado da medicina, com implicações significativas para os resultados do tratamento. Integrar essas perspetivas na prática clínica é fundamental para desenvolver terapias mais seguras, precisas e conscientes da microbiota. À medida que as evidências aumentam, surgem novas oportunidades para modular o microbioma a fim de aumentar a eficácia, reduzir a toxicidade e resgatar as respostas aos medicamentos.
Abordagens inovadoras, como bioterapêuticos vivos, micróbios modificados e metabolitos derivados da microbiota (“farmacobióticos”), estão a remodelar a farmacoterapia. Embora o interesse regulatório esteja a aumentar, os protocolos clínicos padronizados ainda estão em desenvolvimento. Num futuro próximo, a engenharia do microbioma poderá tornar-se um componente de rotina dos cuidados médicos personalizados e baseados em sistemas.
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