Cuando los fármacos se encuentran con los microbios: un diálogo bidireccional con consecuencias terapéuticas

La microbiota intestinal actúa como un órgano metabólico, favoreciendo la digestión, la inmunidad y la homeostasis [1]. Sin embargo, su interacción con los fármacos es bidireccional: los medicamentos pueden alterar el equilibrio microbiano, mientras que los microbios pueden alterar la actividad de los fármacos. Esto hace que el microbioma sea un factor importante, aunque a menudo descuidado, en el riesgo de reacciones adversas a medicamentos (RAM) ^{2, 3}. Las enzimas microbianas intestinales pueden transformar los fármacos en formas más tóxicas, aumentando la exposición de los tejidos y sus efectos nocivos. Hay cada vez más pruebas de que la variabilidad microbiana es un factor clave de las diferencias individuales en la respuesta a los fármacos y las reacciones adversas ^{2, 4}. La integración de la farmacomicrobiómica en la evaluación del riesgo junto con los datos genéticos y clínicos podría ayudar a predecir la predisposición a los daños relacionados con los medicamentos y a orientar estrategias de prevención personalizadas.

Alteración de la microbiota provocada por fármacos: antibióticos y más allá

Es bien sabido que los antibióticos alteran la microbiota intestinal reduciendo la diversidad, alterando la composición y promoviendo cepas resistentes (cuadro 1) ^{5, 6}. Van Zyl et al. descubrieron que los antibióticos especialmente las quinolonas y los betalactámicos, alteran sistemáticamente las comunidades microbianas en todas las zonas del cuerpo, y que los tratamientos combinados provocaban una disbiosis prolongada y un aumento de la carga patógena ⁵. Del mismo modo, Maier et al. demostraron que las diferentes clases de antibióticos tienen efectos distintos en las bacterias intestinales, los macrólidos y las tetraciclinas provocan pérdidas constantes de anaerobios, y fármacos como la amoxicilina y la ceftriaxona desplazan las poblaciones hacia las Proteobacterias. A pesar de la variabilidad individual, se observó una tendencia común: el agotamiento de anaerobios estrictos (por ejemplo, Firmicutes) y el enriquecimiento de microbios facultativos y potencialmente patógenos ⁶.

Más allá de los antibióticos, existen muchos fármacos no antibióticos como los IBP, la metformina, los AINE, los antipsicóticos y las estatinas que también alteran la microbiota intestinal (figura 1, cuadro 2) ^{7, 8}. Los fármacos influyen en la microbiota intestinal a través de varios mecanismos: la acción antimicrobiana directa, la alteración del pH, la modulación de los ácidos biliares, los cambios en la motilidad intestinal y la secreción de moco ⁹.

La microbiota intestinal modifica el metabolismo de los fármacos

La microbiota intestinal puede biotransformar los fármacos terapéuticos, alterando su actividad, eficacia y toxicidad (figura 2, cuadro 3) ^12-14. Zimmermann et al. trazaron un mapa del metabolismo microbiano mediante el cribado de 271 fármacos orales frente a 76 cepas bacterianas intestinales, y descubrieron que 176 eran metabolizados por al menos una cepa. En concreto, Bacteroides dorei y B. uniformis metabolizaron casi 100 fármacos. Se identificaron más de 40 enzimas microbianas que intervienen en una amplia gama de reacciones, como la reducción, la hidrólisis, la descarboxilación, la desalquilación y la desmetilación ¹².

Javdan et al. desarrollaron una plataforma personalizada (MDM-Screen) para evaluar el metabolismo microbiano de los fármacos utilizando microbiota ex vivo de determinados donantes. Después de analizar 575 fármacos, descubrieron que el 13 % eran metabolizados por los microbios intestinales, incluidas muchas interacciones que no se habían reconocido anteriormente. Estas transformaciones, como la hidrólisis, la reducción y la desacetilación, pueden activar, inactivar o aumentar la toxicidad de los fármacos. El estudio reveló además una variabilidad significativa entre las personas, e identificó genes microbianos clave (por ejemplo, uridina fosforilasa, beta-glucuronidasa) vinculados a vías metabólicas específicas ¹⁵.

La eficacia de algunos fármacos puede depender más de la composición de la microbiota que de la genética del anfitrión.

Consecuencias clínicas: hacia una medicina personalizada

Las interacciones microbiota-fármaco tienen importantes implicaciones clínicas, ya que las diferencias individuales en la microbiota intestinal pueden explicar la variabilidad en la respuesta a los fármacos y sus efectos secundarios. Hay que señalar que lo que influye en los resultados del tratamiento no es únicamente la composición de la microbiota, sino también su estabilidad funcional.

Estos datos ponen de relieve la necesdad de integrar la genómica humana y microbiana en las evaluaciones farmacológicas. En el desarrollo de fármacos, la simulación informática de las interacciones microbiota-fármaco ha pasado a ser un elemento clave. Dodd y Cane propusieron un marco detallado que combina sistemas in vitro (como bibliotecas de cepas, comunidades derivadas de heces), herramientas
genéticas (ensayos de ganancia/ pérdida de función) y metagenómica para identificar genes microbianos implicados en el metabolismo de fármacos. Los modelos murinos gnotobióticos ayudan a diferenciar los efectos microbianos de los de los anfitriones en la farmacocinética.

A medida que avanza este campo, se perfila que una manera de personalizar los tratamientos y de reducir los efectos adversos será la prescripción teniendo en cuenta a la microbiota. En el futuro, la farmacomicrobiómica podría orientar las elecciones de fármacos y su posología según los biomarcadores microbianos, para dar paso a una medicina verdaderamente personalizada ¹⁷.

Es posible que, en el futuro, la personalización del tratamiento necesite de un perfil de la microbiota.

Preservar y restablecer la microbiota: Una frontera terapéutica

Proteger la microbiota intestinal durante el tratamiento farmacológico es una estrategia prometedora para reducir los efectos adversos y preservar la eficacia. Aunque se ha observado que los probióticos y los prebióticos presentan algunos beneficios contra la disbiosis inducida por fármacos, su eficacia varía. Los probióticos específicos adaptados a efectos farmacológicos concretos y el trasplante de microbiota fecal (TMF), en concreto para la infección recurrente por C. difficile, ofrecen opciones más fiables.

Se están investigando herramientas de precisión como inhibidores de enzimas microbianas (por ejemplo, bloqueadores de la beta glucuronidasa para frenar la toxicidad del irinotecán), probióticos de bioingeniería, el desarrollo de fármacos que no afecten a la microbiota e intervenciones basadas en la alimentación. Los ensayos clínicos están explorando los simbióticos adaptados a la farmacoterapia para mejorar los resultados con la mínima alteración de la microbiota. También se están evaluando los postbióticos, como el butirato, por sus efectos antiinflamatorios y de refuerzo de la barrera intestinal.

La integración de estrategias dirigidas a la microbiota en la farmacología necesitará herramientas avanzadas —multiómica, aprendizaje automático y modelización de sistemas del microbioma— para predecir y gestionar eficazmente las interacciones microbiota-fármaco.

La manipulación de la microbiota intestinal puede mejorar el éxito del tratamiento y reducir las complicaciones.