Microbiota intestinal #23

La microbiota intestinal regula comportamientos similares al insomnio a través del eje intestino-cerebro

Aunque se sabe que el sueño tiene una conexión bidireccional con la microbiota intestinal, los mecanismos subyacentes se desconocen en gran medida. Sin embargo, parece que ciertos metabolitos derivados del intestino pueden afectar a algunos comportamientos del anfitrión, como el comportamiento ansioso. Además, algunos estudios clínicos han observado alteraciones en la microbiota intestinal de personas con insomnio crónico.

Wang et al. trataron de aclarar cómo la microbiota intestinal podría afectar
al comportamiento del sueño. Para ello, estudiaron el comportamiento de sueño-vigilia en ratones carentes de patógenos específicos (CPE) y axénicos. Los ratones axénicos están libres de TODOS los microorganismos, incluidos los mientras que los ratones CPE están libres de una lista específica de patógenos mediante pruebas rutinarias. El registro de 24 horas de electroencefalograma (EEG) y electromiograma (EMG) ambulatorio mostró que los ratones axénicos tenían un menor tiempo de vigilia y sueño REM respecto de los ratones CPE. Para identificar los metabolitos específicos que intervienen en los cambios de comportamiento relacionados con el sueño en los que interviene la microbiota intestinal, los autores estudiaron muestras de heces y tejido del hipotálamo mediante metabolómica dirigida. Se observó que el butirato, el ácido graso de cadena corta derivado de la microbiota intestinal, era el modulador más significativo del comportamiento del sueño. Además, la administración oral de tributirina, un precursor de la administración de butirato, conllevó una reducción significativa del 39,50 % de la vigilia y un aumento del 77,99 % del sueño REM. Parece que el mecanismo subyacente es que la tributirina inhibe la actividad de la neurona orexina del hipotálamo lateral.

Mediante el estudio en seres humanos, los autores también observaron una disminución de 39 productores de butirato en pacientes con insomnio en comparación con los testigos. Por último, los autores también demostraron que los ratones axénicos que recibieron
microbiota de pacientes con insomnio presentaban alteraciones del sueño, que se recuperaban con una suplementación con butirato. En conclusión, el estudio pone de relieve las posibilidades del butirato como agente terapéutico para aliviar trastornos del sueño.

^{Wang Z, Wang Z, Lu T, et al. Gut microbiota regulate insomnia-like behaviors via gut-brain metabolic axis. Mol Psychiatry 2025; 30: 2597-611.}

La toxina de distensión citoletal derivada de Campylobacter jejuni favorece la metástasis del cáncer colorrectal

Varias bacterias protumorigénicas, como la genotóxica Escherichia coli (E. coli) y la enterotoxigénica Bacteroides fragilis (B. fragilis), se han asociado con el avance de la metástasis del cáncer. Además, se ha observado que Campylobacter productoras de toxina de distensión citoletal (TDC) aumentan en tejidos tumorales en comparación con tejidos adyacentes normales. Sin embargo, aún no se tiene un buen conocimiento de la relación entre las bacterias productoras de genotoxinas y la metástasis del cáncer.

Los autores de este estudio obtuvieron tejidos de cáncer colorrectal (CCR) primario de 34 pacientes sin tratamiento previo de quimioterapia (estadios TNM I y IIA) con metástasis a distancia en un plazo de 3 años (grupo de metástasis) y 37 pacientes que no sufrieron metástasis (grupo sin metástasis) durante 3 años de seguimiento. Observaron un enriquecimiento significativo de Campylobacter en el grupo de metástasis, y que los pacientes con Campylobacter intratumoral tenían un pronóstico notablemente peor. Además, confirmaron sus hallazgos con una cohorte de validación y una base de datos de acceso público.

La TDC es el principal factor de virulencia responsable de la patogénesis producida por Campylobacter, y en las células anfitrionas provoca daños en el ADN y el cese del ciclo celular. El grupo de metástasis expresó más subunidad TDC bioactiva tdcB y antígeno de invasión B de Campylobacter (aiBC), un factor de virulencia específico de C. jejuni. In vitro, C. jejuni aumentó significativamente la
migración celular y la capacidad de invasión de varias líneas celulares de CCR. En un modelo murino, la administración de C. jejuni aumentó la capacidad de migración e invasión en comparación con los testigos, y en otro aumentó significativamente la metástasis hepática. En conjunto, estos hallazgos demuestran que C. jejuni intestinal promueve la metástasis del CCR. Curiosamente, la capacidad prometástasis se atenuó en ausencia de tdcB. Mecánicamente, parece que la TDC activó la vía de señalización JAK-STAT que conduce a la expresión de genes de MMP y a la metástasis tumoral.

^{He Z, Yu J, Gong J, et al. Campylobacter jejuniderived cytolethal distending toxin promotes colorectal cancer metastasis. Cell Host Microbe 2024; 32: 2080-91.}

Enfermedad de Crohn quiescente, microbios sulfidogénicos y vías metabólicas del azufre: consecuencias funcionales

En la enfermedad intestinal inflamatoria quiescente, no hay inflamación activa. Sin embargo, los pacientes refieren síntomas
persistentes, especialmente en la enfermedad de Crohn (EC). Se ha comprobado que el microbioma está alterado en pacientes con EC inactiva con síntomas persistentes (ECi + S). En concreto, se ha observado que los pacientes con ECi + S tienen más microbios sulfidogénicos y vías génicas microbianas de metabolismo del azufre. Sin embargo, se desconoce el significado funcional de estos
cambios. En este estudio observacional multicéntrico, se realizó una secuenciación metagenómica indiscriminada y un perfil metabolómico de las heces de los pacientes con ECi + S. Además, se incluyeron pacientes con enfermedad de Crohn activa (ECa), con enfermedad de Crohn inactiva sin síntomas gastrointestinales persistentes (ECi-S) y con síndrome del intestino irritable con diarrea predominante (SII-D), y se compararon con los pacientes Eci + S.

Los autores observaron que los metabolitos fecales de las vías de la cisteína/metionina, los ácidos biliares y los ácidos grasos se encontraban entre los más abundantes en los pacientes con ECi + S en comparación con los otros grupos. Las diferencias
persistían incluso cuando la inflamación, es decir los niveles de calprotectina, eran inferiores. La glicina, la serina y la treonina, el glutatión, la cisteína y la metionina fueron las vías más incrementadas en el grupo ECi + S. Todas ellas son importantes vías metabólicas del azufre en el intestino humano. Además de los metabolitos, muchos genes bacterianos metabólicos del azufre estaban desregulados en el grupo ECi + S. Al integrar los conjuntos de datos metagenómicos y metabolómicos, los autores descubrieron además que la taurina y la hipotaurina, el nicotinato y la nicotinamida, la cisteína y la metionina, y la glicina, la serina y la treonina eran las principales vías metabólicas asociadas con los microbios enriquecidos en el grupo ECi + S. Dado que altas concentraciones de H2S inhiben las funciones mitocondriales del anfitrión, los resultados sugieren una relación entre los metabolitos de origen microbiano y la función mitocondrial del anfitrión en pacientes con ECi + S. En conjunto, los resultados de este estudio sugieren que las estrategias para disminuir los microbios sulfidogénicos y las vías metabólicas del azufre asociadas podrían suponer una estrategia novedosa para mejorar la calidad de vida en la enfermedad de Crohn inactiva con síntomas persistentes.

^{Golob J, Rao K, Berinstein JA, et al. Why Symptoms Linger in Quiescent Crohn’s Disease: Investigating the Impact of Sulfidogenic Microbes and Sulfur Metabolic Pathways. Inflamm Bowel Dis 2025; 31: 763-76.}