Metabolitos bacterianos y eficacia de la inmunoterapia

La inmunoterapia mediante bloqueo de puntos de control (ICB) (sidenote: Inmunoterapia mediante bloqueo de puntos de control (ICB) Terapias que buscan eliminar los mecanismos que inhiben la respuesta del sistema inmunitario a las células cancerosas. Los puntos de control específicos incluyen la proteína Programmed Death-1 (PD-1), el ligando Programmed Death-Ligand 1 (PDL-1) y la proteína citotóxica T-lymphocyte associated protein 4 (CTLA-4). Al eliminar estos frenos, el sistema inmunitario puede reconocer y atacar las células cancerosas. ) mejora significativamente la supervivencia frente al cáncer, pero su eficacia varía mucho de un paciente a otro. Algunos estudios han demostrado que existe una relación entre ciertas bacterias intestinales y la eficacia, pero las especies implicadas no son las mismas en todos los estudios. ¿Y si no fueran tanto las especies como los metabolitos que producen los que marcan la diferencia? Esa es la hipótesis, confirmada, de un equipo neerlandés¹.

Las especies bacterianas varían

El análisis de 781 muestras fecales de pacientes con cáncer tratados con ICB muestra que la composición de las especies bacterianas varía considerablemente entre los pacientes y entre los estudios. Además, la diversidad bacteriana no parece estar relacionada con la respuesta al tratamiento. Por último, el perfil de la flora intestinal en términos de especies bacterianas no permite distinguir claramente entre los pacientes que responden al tratamiento y los que no.

La disbiosis metabólica es sinónimo de mal pronóstico.

Los resultados son muy diferentes cuando se analiza el metabolismo de la microbiota intestinal, y no su composición bacteriana. Estas funciones resultan relativamente estables entre los pacientes y entre los estudios. Los pacientes que no responden al tratamiento muestran una disbiosis funcional más marcada que los que responden. Además, cuanto más se acerca el perfil metabólico de la flora al de una microbiota sana de control, mejor es la respuesta al ICB.

Estos resultados se confirman en una cohorte prospectiva. Por lo tanto, una alteración de las funciones metabólicas de la microbiota intestinal parece ir acompañada de una mala respuesta a la inmunoterapia.

Las vías implicadas

Por último, los investigadores identificaron diferentes vías metabólicas implicadas en la respuesta al tratamiento, entre ellas la vía del fosfato de metileritritol (MEP). Esta vía, específica de las bacterias, produce fosfoantígenos (por ejemplo, HMBPP) y activa los linfocitos Vδ2 implicados en la inmunidad antitumoral. Está fuertemente asociada a una mejor respuesta al ICB en diferentes tipos de cáncer. Los investigadores aportan una prueba mecánica: las bacterias capaces de producir HMBPP (intermedio de la vía MEP) estimulan la actividad antitumoral de los linfocitos T Vδ2.

También se ha descubierto una vía inversa, inhibidora: la producción microbiana de riboflavina se asocia a una resistencia a la ICB, induce una supresión de la inmunidad mediada por otro tipo de linfocitos T (células MAIT, Mucosal-Associated Invariant T cells) y va acompañada de una menor supervivencia.

Así pues, la capacidad metabólica de la microbiota parece ser un factor determinante de la respuesta a la ICB. ¿La comprensión y la modulación de estas funciones microbianas abrirán el camino a nuevas intervenciones terapéuticas que combinen la microbiota y la inmunoterapia para mejorar la eficacia de los tratamientos contra el cáncer?