Metabolity bakteryjne a skuteczność immunoterapii
To nie tyle gatunki bakterii jelitowych, co ich szlaki metaboliczne decydują o skuteczności immunoterapii w leczeniu nowotworów. Czy otwiera to drogę do terapii łączących immunoterapię i biotyki?
Sekcja dla ogółu społeczeństwa
Znajdź tutaj swoją dedykowaną przestrzeń
en_sources_title
en_sources_text_start en_sources_text_end
O tym artykule
(sidenote: Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICI) Terapie mające na celu usunięcie mechanizmów hamujących reakcję układu odpornościowego na komórki nowotworowe. Docelowe punkty kontrolne obejmują Programmed Death-1 (PD-1), Programmed Death-Ligand 1 (PDL-1) oraz cytotoksyczne białko 4 związane z limfocytami T (CTLA-4). Zniesienie tych hamulców pozwala układowi odpornościowemu rozpoznać i zaatakować komórki nowotworowe. ) znacznie poprawia przeżywalność w przypadku raka, ale jej skuteczność różni się znacznie w zależności od pacjenta. Badania wykazały związek między niektórymi bakteriami jelitowymi a skutecznością terapii, ale gatunki, które mają na nią wpływ, różnią się w poszczególnych badaniach. A może to nie tyle gatunki, co wytwarzane przez nie metabolity mają największe znaczenie? Taką hipotezę potwierdził zespół naukowców z Holandii1.
400 000 Każdego roku u około 400 000 dzieci diagnozuje się nowotwór².
1/6 Rak, który w 2020 r. spowodował prawie 10 milionów zgonów, czyli około 1 na 6 zgonów, jest jedną z głównych przyczyn śmiertelności na świecie².
Różnorodność gatunków bakterii
Analiza 781 próbek kału pacjentów cierpiących na raka i leczonych ICB wykazała, że skład gatunków bakterii różni się znacznie między pacjentami i między badaniami. Ponadto różnorodność bakterii nie wydaje się mieć związku z odpowiedzią na leczenie. Wreszcie, profil flory jelitowej pod względem gatunków bakterii nie pozwala na wyraźne rozróżnienie pacjentów reagujących na leczenie od pacjentów nie reagujących.
Top 6 (przypadki)²
W 2020 r. najczęstsze nowotwory (pod względem liczby zarejestrowanych przypadków) były następujące:
- rak piersi (2,26 mln przypadków);
- rak płuc (2,21 mln przypadków);
- rak jelita grubego (1,93 mln przypadków);
- rak prostaty (1,41 mln przypadków);
- rak skóry (nieczerniakowy) (1,20 mln przypadków); oraz
- rak żołądka (1,09 mln przypadków).
Dysbioza metaboliczna równa się złemu rokowaniu
Wyniki są zupełnie inne, gdy przyjrzymy się metabolizmowi mikroflory jelitowej, a nie jej składowi bakteryjnemu. Funkcje te okazują się stosunkowo stabilne między pacjentami i między badaniami. Pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie, wykazują bardziej wyraźną dysbiozę funkcjonalną niż pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wystąpiła. Ponadto im bardziej flora zachowuje profil metaboliczny zbliżony do zdrowej mikroflory kontrolnej, tym lepsza jest odpowiedź na ICB.
Wyniki te potwierdzono w prospektywnej kohorcie. Wydaje się zatem, że zaburzenia funkcji metabolicznych mikroflory jelitowej idą w parze ze słabą odpowiedzią na immunoterapię.
Top 5 (zgonów)²
W 2020 r. nowotwory powodujące największą liczbę zgonów to:
- rak płuc (1,80 mln zgonów);
- rak jelita grubego (916 000 zgonów);
- rak wątroby (830 000 zgonów);
- rak żołądka (769 000 zgonów); oraz
- rak piersi (685 000 zgonów).
Zaangażowane szlaki
Wreszcie naukowcy zidentyfikowali różne szlaki metaboliczne zaangażowane w odpowiedź na leczenie, w tym szlak fosforanu metyloerytrytolu (MEP). Szlak ten, specyficzny dla bakterii, wytwarza fosfoantygeny (np. HMBPP) i aktywuje limfocyty Vδ2 zaangażowane w odporność przeciwnowotworową. Jest on silnie powiązany z lepszą odpowiedzią na ICB w różnych typach nowotworów. Naukowcy dostarczają dowodów mechanistycznych: bakterie zdolne do produkcji HMBPP (pośrednika szlaku MEP) stymulują aktywność przeciwnowotworową limfocytów T Vδ2.
Odkryto również odwrotny, hamujący szlak: mikrobiologiczna produkcja ryboflawiny jest związana z opornością na ICB, powoduje supresję odporności, w której pośredniczy inny typ limfocytów T (komórki MAIT, Mucosal-Associated Invariant T cells) i wiąże się z mniejszą przeżywalnością.
Wydaje się zatem, że zdolność metaboliczna mikrobioty jest głównym czynnikiem determinującym odpowiedź na ICB. Czy zrozumienie i modulacja tych funkcji mikrobiologicznych otworzy drogę do nowych interwencji terapeutycznych, łączących mikrobiotę i immunoterapię w celu poprawy skuteczności leczenia nowotworów?
