Jeden drobnoustrój jelitowy, który może zmienić sposób działania terapii przeciwnowotworowej
Pojedynczy drobnoustrój jelitowy może wpływać na to, czy pacjent zareaguje na immunoterapię przeciwnowotworową. Niniejsze badanie ujawnia, jak sygnały z jelita mogą wzmocnić obronę przeciwnowotworową organizmu w sposób, jakiego nigdy się nie spodziewaliśmy.
Sekcja dla ogółu społeczeństwa
Znajdź tutaj swoją dedykowaną przestrzeń
O tym artykule
Immunoterapia zmienia onkologię, ale w przypadku większości guzów litych (sidenote: Inhibitory PD-1 Leki, które zwalniają „hamulce” na limfocytach T poprzez blokowanie receptora PD-1, umożliwiając układowi odpornościowemu skuteczniejsze atakowanie nowotworów. ) nadal zawodzą u większości pacjentów. Nasza historia zaczyna się w miejscu, o którym każdy klinicysta wie, że ma znaczenie, ale jeszcze niewielu potrafi je „dawkować”: w mikrobiomie jelitowym. Onkolodzy zaobserwowali, że niektórzy pacjenci są na fali trwałej odpowiedzi na leczenie, podczas gdy inni, na papierze pozornie podobni, prawie w ogóle nie reagują. Nowe badanie opublikowane w Nature 1 zadaje proste, ale głębokie pytanie: czy istnieje pojedynczy drobnoustrój jelitowy, który może przeprogramować komórki dendrytyczne, wysłać je w „podróż” z jelita do guza i sprawić, że inhibitory punktów kontrolnych będą działać lepiej? Odpowiedź wydaje się twierdząca.
Ukryty gracz w odpowiedzi PD-1
Naukowcy z Narodowego Centrum Badań nad Nowotworami w Tokio obserwowali pacjentów z rakiem płuc i żołądka otrzymujących blokadę PD-1 i przyjrzeli się ich mikrobiomowi stolca tuż przed leczeniem. Respondenci konsekwentnie mieli bogatszą różnorodność bakterii, a dokładniej – więcej członków rodziny (sidenote: Ruminococcaceae Rodzina bakterii jelitowych często powiązana ze zdrowszym, bardziej zróżnicowanym mikrobiomem i lepszą aktywacją immunologiczną. ) . Z tej grupy wyizolowali niepozorną bakterię beztlenową, szczep Hominenteromicrobium mulieris, który nazwali YB328.
Pacjenci z wyższym poziomem YB328 mieli dłuższy okres przeżycia wolny od progresji w kilku kohortach i typach nowotworów. Z kolei ci wzbogaceni o powszechnego członka Bacteroidaceae, Parabacteroides vulgatus, radzili sobie gorzej. Kiedy te mikroby zostały przeniesione na myszy, historia się powtórzyła: szczep YB328 przekształcił terapię PD-1 w znacznie silniejsze narzędzie przeciwnowotworowe, podczas gdy P. vulgatus pozostawił guzy w dużej mierze niezmienione.
Jak jedna bakteria zmienia komórki dendrytyczne?
YB328 nie tylko „wzmacnia układ odpornościowy”. Zmienia ona sposób wytwarzania kluczowych komórek odpornościowych. Zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i na zwierzętach bakteria ta kieruje wczesnymi prekursorami odporności, aby rozwinęły się w określony typ komórek dendrytycznych,
(sidenote:
Komórki dendrytyczne cDC1
Wyspecjalizowany podzbiór komórek dendrytycznych zdolnych do prezentowania antygenów i aktywowania silnej odpowiedzi limfocytów T CD8 przeciwko nowotworom.
)
, poprzez włączenie genów, które napędzają ten szlak. Wykorzystuje do tego zestaw sygnałów wykrywających wewnątrz tych komórek.
Po uformowaniu wytrenowane komórki cDC1 nie pozostają w jelicie. Stopniowo przemieszczają się przez układ limfatyczny i ostatecznie docierają do guza. Przy użyciu specjalnych modeli mysich, które pozwalają badaczom śledzić ruch komórek, w badaniu wykazano, że pochodzące z jelit komórki dendrytyczne fizycznie wnikają do środowiska guza.
Wewnątrz guza skuteczniej prezentują antygeny nowotworowe, aktywują więcej limfocytów T CD8 i pomagają limfocytom T rozpoznać szerszy zakres celów nowotworowych, w tym słabsze sygnały, które normalnie zostałyby pominięte. Mówiąc prościej, YB328 pomaga układowi odpornościowemu „zobaczyć” więcej guza i zareagować z większą siłą i zasięgiem.
Konkurencja drobnoustrojów i imitacja terapeutyczna
Równie uderzające jest to, co dzieje się, gdy ekologia działa przeciwko nam. U myszy skolonizowanych mikrobiomem „niereagującym” dodanie YB328 może uratować skuteczność PD-1, ale tylko wtedy, gdy konkurencyjne szczepy, takie jak P. vulgatus, nie blokują jego
(sidenote:
Wszczepienie
Pomyślne ustanowienie i utrzymywanie się szczepu drobnoustrojów w jelitach po jego wprowadzeniu.
)
. Jeden drobnoustrój może zniwelować korzyści innego, co jest otrzeźwiającym przypomnieniem w kontekście każdej przyszłej strategii bioterapeutycznej.
Autorzy wykazują również, że zdefiniowany koktajl (sidenote: Agoniści TLR Cząsteczki, które aktywują receptory Toll-podobne, stymulując wrodzone szlaki odpornościowe i zwiększając aktywację komórek odpornościowych. ) może naśladować znaczną część wpływu YB328 na programowanie cDC1 i synergię PD-1. Praca ta zmienia postrzeganie jelit nie tylko jako źródła biomarkerów, ale także jako regulatora biologii komórek dendrytycznych i odpowiedzi punktów kontrolnych, otwierając drzwi do adiuwantów kierowanych mikrobiomem lub opartych na TLR, które mogą przekształcić więcej naszych mikrobiomów „niereagujących” w trwałe odpowiedzi.
