Metabolitos bacterianos e eficácia da imunoterapia
Não são tanto as espécies bacterianas intestinais, mas sim as suas vias metabólicas que determinariam a eficácia da imunoterapia no tratamento do cancro. Será isto o suficiente para abrir caminho a terapêuticas que combinam imunoterapia e bióticos?
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Sobre este artigo
A
(sidenote:
Imunoterapia por bloqueio de pontos de controlo (ICB)
Terapias que procuram remover os mecanismos que inibem a resposta do sistema imunitário às células cancerígenas. Os pontos de controlo visados incluem a morte programada-1 (PD-1), a morte programada-ligante 1 (PDL-1) e a proteína 4 associada aos linfócitos T citotóxicos (CTLA-4). A remoção destes freios permite que o sistema imunitário reconheça e ataque as células cancerígenas.
)
melhora significativamente a sobrevivência ao cancro, mas a sua eficácia varia muito de paciente para paciente. Estudos revelaram uma ligação entre certas bactérias intestinais e a eficácia, mas as espécies incriminadas são inconsistentes de um estudo para outro. E se não fossem tanto as espécies, mas sim os metabolitos que elas produzem que fizessem toda a diferença? Essa é a hipótese, confirmada, de uma equipa holandesa1.
400 000 Todos os anos, cerca de 400 000 crianças são diagnosticadas com cancro².
1/6 Responsável por quase 10 milhões de mortes em 2020, ou seja, cerca de 1 em cada 6 mortes, o cancro é uma das principais causas de mortalidade no mundo².
As espécies bacterianas variam
A análise de 781 amostras fecais de pacientes com cancro tratados com ICB mostra que a composição das espécies bacterianas varia significativamente entre os pacientes e entre os estudos. Além disso, a diversidade bacteriana não parece estar relacionada com a resposta ao tratamento. Por fim, o perfil da flora intestinal em termos de espécies bacterianas não permite distinguir claramente os pacientes que respondem ao tratamento daqueles que não respondem.
Top 6 (casos)²
Em 2020, os cancros mais comuns (em termos de número de casos registados) foram os seguintes:
- cancro da mama (2,26 milhões de casos);
- cancro do pulmão (2,21 milhões de casos);
- cancro colorretal (1,93 milhões de casos);
- cancro da próstata (1,41 milhões de casos);
- cancro da pele (não melanoma) (1,20 milhões de casos); e
- cancro do estômago (1,09 milhões de casos).
A disbiose metabólica está associada a um mau prognóstico
Os resultados são muito diferentes quando se analisa o metabolismo da microbiota intestinal, e não a sua composição bacteriana. Estas funções revelam-se relativamente estáveis entre os pacientes e entre os estudos. Os pacientes que não respondem ao tratamento apresentam uma disbiose funcional mais acentuada do que os que respondem. Além disso, quanto mais a flora mantém um perfil metabólico próximo ao de uma microbiota saudável, melhor é a resposta à ICB.
Esses resultados são confirmados em uma coorte prospectiva. Assim, uma alteração nas funções metabólicas da microbiota intestinal parece estar associada a uma resposta ruim à imunoterapia.
Top 5 (mortes)²
Em 2020, os tipos de cancro que causaram o maior número de mortes foram:
- cancro do pulmão (1,80 milhões de mortes);
- cancro colorretal (916 000 mortes);
- cancro do fígado (830 000 mortes);
- cancro do estômago (769 000 mortes); e
- cancro da mama (685 000 mortes).
As vias envolvidas
Por fim, os investigadores identificaram diferentes vias metabólicas envolvidas na resposta ao tratamento, incluindo a via do fosfato de metileritritol (MEP). Esta via, específica das bactérias, produz fosfoantigénios (por exemplo, HMBPP) e ativa os linfócitos Vδ2 envolvidos na imunidade antitumoral. Está fortemente associada a uma melhor resposta ao ICB em diferentes tipos de cancro. Os investigadores fornecem uma prova mecanicista: as bactérias capazes de produzir HMBPP (intermediário da via MEP) estimulam a atividade antitumoral dos linfócitos T Vδ2.
Uma via inversa, inibidora, também é revelada: a produção microbiana de riboflavina está associada à resistência à ICB, induz uma supressão da imunidade mediada por outro tipo de linfócitos T (células MAIT, Mucosal-Associated Invariant T cells) e está associada a uma menor sobrevivência.
Assim, a capacidade metabólica da microbiota parece ser um determinante importante da resposta ao ICB. Será que a compreensão e a modulação dessas funções microbianas abrirão caminho para novas intervenções terapêuticas, combinando microbiota e imunoterapia para melhorar a eficácia dos tratamentos anticancro?
