Antibióticos prejudicam a imunoterapia para o cancro através dos efeitos no intestino e imunitários
Foi demonstrado que a administração prévia de antibióticos reduz a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico e alteram a composição do microbioma e a resposta imunitária no cancro gástrico avançado.
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Sobre este artigo
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Evidências crescentes revelam que o microbioma intestinal influencia a eficácia dos inibidores de checkpoint imunológico (ICI), tais como os inibidores PD-1, no combate ao cancro. Mas, até agora, o impacto dos antibióticos administrados pouco antes da imunoterapia permaneceu pouco claro, principalmente no cancro gástrico avançado.
Num estudo pioneiro publicado no Cell Reports Medicine 1, uma equipa de investigação internacional fornece dados convincentes, de 329 doentes, que indicam que a toma de antibióticos um mês após o início da administração dos inibidores PD-1 produz consequências negativas.
Classificado como o quinto cancro com prevalência mais elevada em todo o mundo, o cancro gástrico avançado é a terceira maior causa de mortalidade relacionada com cancro, a nível global. 2
Análises esclarecem o intervalo de sobrevivência
Uma análise multicêntrica descobriu que 44-46% dos doentes com cancro gástrico avançado tinham tomado antibióticos num período entre 28 dias pré-imunoterapia. Este grupo, que tomou antibióticos (pATB), experimentou taxas de resposta significativamente mais baixas (1,5% vs 11,8%) e um tempo de sobrevivência mais curto, quando comparado com o grupo não-pATB, ao ser-lhe administrados medicamentos (sidenote: Anti-PD-1 imunoterapia baseada em inibidores dos pontos de controlo (checkpoints) do sistema imunitário, que elimina a inativação pelo tumor do sistema de reconhecimento ligado à proteína PD-1 presente na superfície dos linfócitos T. A eficácia do sistema imunitário contra as células tumorais é restabelecida. ) (pembrolizumab ou nivolumab).
Surpreendentemente, não ocorreram diferenças de sobrevivência com o grupo que tomou antibióticos antes da quimioterapia (N=101 doentes que receberam o irinotecan como quimioterapia),, indicando mecanismos específicos da imunoterapia.
Disrupção do microbioma e o sistema imunitário
Para desvendar estes mecanismos, a equipa realizou o sequenciamento dos genes do microbioma no ADN genómico bacteriano extraído de amostras de fezes de 24 doentes tratados com PD-1. Assim, foram quantificadas as espécies de bactérias e as alterações de abundância devidas aos antibióticos.
Adicionalmente, sequenciaram células imunitárias sanguíneas ao nível da célula única, permitindo uma comparação complexa das frequências e propriedades do subconjunto de células.
Os investigadores descobriram dois grandes efeitos interligados da exposição de pATB que podem prejudicar a eficácia do inibidor PD-1:
- Diversidade global reduzida das bactérias intestinais, incluindo menor número de “bactérias boas”, tais como as Lactobacillus gasseri.
- Aumento das células esgotadas CD8+ T sobrecarregadas com PD-1 e outros checkpoints imunológicos inibidores em vez de células T efetoras mais robustas.
Análises computacionais suplementares demonstraram que o microbioma e os índices imunitários estão estatisticamente associados aos resultados dos pacientes: Por exemplo, uma maior abundância de Lactobacillus gasseri foi relacionada com um maior período livre de progressão e sobrevivência global. Por outro lado, o aumento desproporcional de células CD8+ T exaustivas em circulação prenunciou um pior prognóstico.
É necessária uma grande precaução na prescrição de antibióticos
Os autores recomendam vivamente aos médicos que ponderem a necessidade de antibióticos e procurem alternativas, antes do início da imunoterapia. Os ATB devem ser prescritos com precaução em doentes com AGC, cujo plano seja administrar-lhes inibidores PD-1. Sugerem uma validação prospetiva das intervenções de modulação do microbioma, tais como os transplantes fecais, de forma a salvaguardar a resposta ao tratamento dos doentes pATB.
Este estudo revelou uma peça essencial do puzzle da imunoterapia no tratamento do cancro, que destaca o papel do microbioma. Estudos prospetivos adicionais e de maiores dimensões, acompanhados pela análise translacional viriam a confirmar as conclusões deste estudo. Este estudo abre portas promissoras para a estimulação dos resultados clínicos no cancro de estômago avançado e outros.
