Fatores que influenciam o desenvolvimento da microbiotae a maturação do sistema imunitario no inicio da vida

Imunidade

O nascimento representa a maior mudança ambiental substancial da vida, uma vez que o recém-nascido é exposto pela primeira vez a uma variedade incontável de micróbios que colonizam todas as superfícies do corpo, levando ao estabelecimento da microbiota comensal em paralelo com o sistema imunitário. Múltiplos fatores moldam a composição da microbiota intestinal e a maturação do sistema imunitário do recém-nascido (figura 3). As anomalias na interação entre a microbiota e a imunidade durante cada estágio de desenvolvimento podem ter efeitos de longo prazo na suscetibilidade a doenças.¹³

Sobre este artigo

Autor

Dr Pascal Lavoie, MD, PhD

Professor Associado do Departamento de Pediatria da Universidade de British Columbia, Vancouver, Canadá.

Especializado em doenças, sistema imunitário e desenvolvimento neonatal e infantil.

Veja o autor

Publicado em 01 Dezembro 2021

Atualizado em 03 Dezembro 2021

O nascimento tem impacto na composição da microbiota intestinal...

Dr Travis J. De Wolfe

O tipo de parto determina os tipos de bactérias da mãe que são transmitidas ao intestino neonatal.¹⁴ Os bebés nascidos através do canal de parto trazem normalmente muitas bactérias intestinais que sintetizam lipopolissacarídeo (LPS), um importante componente da membrana das bactérias Gram-negativas que podem preparar adequadamente o sistema imunitário humano para responder de forma apropriada às ameaças microbianas.¹⁵ Em contrapartida, as crianças nascidas por cesariana estão predispostas a serem colonizadas por agentes patogénicos oportunistas em circulação nos hospitais.¹⁴

...Bem como na maturação da estrutura imunitária

Estas diferenças na colonização microbiana inicial podem afetar a maturação subsequente das estruturas linfoides inatas locais e alterar a população de células T reguladoras (Treg) protetoras, implicando efeitos a longo prazo na fisiologia intestinal humana. A maturação das células T e a indução de fatores imunitários podem proteger contra, ou, em alguns casos, contribuir para, doenças autoimunomediadas (diabetes, esclerose múltipla, etc.) que surgem mais tarde na vida.^15,16

Impacto dos antibióticos nas respostas imunitárias

Dr Pascal Lavoie

Os antibióticos são essenciais para tratar infeções bacterianas graves; no entanto, a exposição desnecessária a antibióticos pode ter consequências graves para a saúde e deve ser evitada (nomeadamente quando a infeção for causada por um vírus). Em adultos mais idosos, o uso prolongado de antibióticos pode levar a uma proliferação excessiva de um agente patogénico bacteriano intestinal denominado Clostridioides difficile, com consequências potencialmente fatais.¹⁷ A utilização excessiva de antibióticos pode também provocar resistência antimicrobiana, o que eventualmente limitará as opções de tratamento de infeções futuras.¹⁸ Em modelos animais, a perturbação da microbiota intestinal causada pelos antibióticos altera as funções imunitárias e os limiares da resposta imunitária.¹⁹ Dados em seres humanos indicam que o recurso desnecessário a antibióticos pode aumentar o risco de surgimento de problemas de saúde crónicos, como diabetes tipo I, asma, alergias ou até obesidade.²⁰ Sabe-se ainda que o uso prolongado de antibióticos (> 1 semana) reduz a diversidade da microbiota intestinal, sendo os bebés nascidos prematuramente os mais vulneráveis a esse tipo de perturbações. O uso prolongado de antibióticos de largo espectro na mãe ou no bebé prematuro reduz a diversidade bacteriana intestinal, aumentando o risco de sépsis e de enterocolite necrosante.²¹ Em geral, os dados em humanos confirmam o conceito segundo o qual a microbiota intestinal desempenha um papel importante, ajudando os bebés a tornarem-se adultos saudáveis. Embora os riscos da exposição excessiva a antibióticos sejam menos graves nos adultos, ela pode continuar a afetar o desenvolvimento das suas respostas imunitárias, pelo que o recurso a antibióticos em qualquer idade deve limitar-se aos casos em que estes sejam estritamente necessários.

A disbiose não é universal e define-se para cada indivíduo em função do seu estado de saúde. Uma definição habitual descreve-a como uma alteração funcional e da composição da microbiota que é gerada por um conjunto de fatores ambientais e relacionados com o hospedeiro que perturbam o ecossistema microbiano.⁹

FIGURA 3: Fatores ambientais que influenciam o desenvolvimento da microbiota e do sistema imunitário da mucosa dos recém-nascidos.

Adaptado de Kalbermatter C et al, 2021¹³

^{Ao longo da gravidez, os metabolitos microbianos (oriundos da dieta e da microbiota maternas) influenciam o desenvolvimento imunitário fetal. Desde o nascimento, a colonização da microbiota começa em paralelo com o desenvolvimento do sistema imunitário. Nesta fase, o recém-nascido depende ainda da proteção materna que lhe é assegurada pela amamentação: o leite materno contém antigénios bacterianos originários da mãe que estimulam a maturação do sistema imunitário inato da mucosa. Relativamente à colonização da microbiota intestinal, as famílias bacterianas Enterococcacae, Clostridiaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae e Streptococcaceae são dominantes nas primeiras semanas de vida. A introdução dos alimentos sólidos na dieta da criança leva a um aumento da diversidade da microbiota intestinal, que evolui para uma microbiota mais adulta: a abundância em Bifidobacteriaceae diminui, enquanto Bacteroides, Ruminococcus e Clostridium se tornam mais predominantes. O tipo de parto, o leite materno, os alimentos sólidos e a ingestão de antibióticos são fatores que moldam a microbiota e o sistema imunitário neonatal.}

Prova de conceito: a colonização da microbiota intestinal é essencial ao desenvolvimento do sistema imunitário

Dr Travis J. De Wolfe

Estudos com ratos axénicos (livres de germes) demonstraram o importante papel que a microbiota desempenha na prevenção de um sistema imunitário imperfeito.²² É inibida a produção de células CD4 - linfócitos T auxiliares positivos nos ratinhos para, enquanto se realiza a colonização seletiva dos mesmos com Clostridia, um grupo bacteriano comensal, poder induzir-se a produção dessas células que, subsequentemente, favorecem o aumento das defesas antimicrobianas no intestino e protegem contra a infeção por agentes patogénicos.²³ Os anticorpos IgA são outro elemento fundamental do sistema imunitário em falta nos ratos axénicos. Estes anticorpos ligam-se às bactérias comensais e impedem que se escapem do trato gastrointestinal. A colonização seletiva de ratos livres de germes com uma estirpe de Escherichia coli ou diferentes cepas de Bacteroides desencadeia uma rápida recuperação/normalização dos IgA.^24,25

Fontes

^{13 Kalbermatter C, Fernandez Trigo N, Christensen S, et al. Maternal Microbiota, Early Life Colonization and Breast Milk Drive Immune Development in the Newborn. Front Immunol. 2021 May 13;12:683022.}

^{14 Shao Y, Forster SC, Tsaliki E, et al. Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature. 2019 Oct;574(7776):117-121.}

^{15 Wampach L, Heintz-Buschart A, Fritz JV, et al. Birth mode is associated with earliest strain-conferred gut microbiome functions and immunostimulatory potential. Nat Commun. 2018 Nov 30;9(1):5091.}

^{16 Vatanen T, Kostic AD, d'Hennezel E, et al. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell. 2016 May 5;165(4):842-53.}

^{17 Guh AY, Kutty PK. Clostridioides difficile Infection. Ann Intern Med. 2018 Oct 2;169(7):ITC49-ITC64.}

^{18 Costelloe C, Metcalfe C, Lovering A, et al. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2010 May 18;340:c2096.}

^{19 Konstantinidis T, Tsigalou C, Karvelas A, et al. Effects of Antibiotics upon the Gut Microbiome: A Review of the Literature. Biomedicines. 2020 Nov 16;8(11):502.}

^{20 Sarkar A, Yoo JY, Valeria Ozorio Dutra S, et al. The Association between Early-Life Gut Microbiota and Long-Term Health and Diseases. J Clin Med. 2021 Jan 25;10(3):459.}

^{21 Walker WA. The importance of appropriate initial bacterial colonization of the intestine in newborn, child, and adult health. Pediatr Res. 2017 Sep;82(3):387-395.}

^{22 Sommer F, Bäckhed F. The gut microbiota--masters of host development and physiology. Nat Rev Microbiol. 2013 Apr;11(4):227-38.}

^{23 Ivanov II, Atarashi K, Manel N, et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009 Oct 30;139(3):485-98.}