Da diarreia às doenças crónicas: as consequências da disbiose da microbiota intestinal provocada por antibióticos

Medicamento

O tratamento antibiótico pode, por vezes, ocorrer sem quaisquer efeitos colaterais de curto prazo. No entanto, a disbiose desencadeia diarreia em 35% dos doentes; a longo prazo, alterações de microbiota induzidas por antibióticos podem representar um fator de risco para doenças alérgicas, autoimunes ou metabólicas.

Clostridium difficile spores surrounding a long Cl. difficile bacterium.

Sobre este artigo

Publicado em 26 Agosto 2021

Atualizado em 07 Janeiro 2022

Os antibióticos são uma ferramenta poderosa na luta contra infeções bacterianas. No entanto, a pesquisa também descreve efeitos prejudiciais sobre os trilhões de bactérias comensais que vivem no trato intestinal. A disbiose resultante torna a microbiota intestinal incapaz de cumprir as funções protetoras. A curto prazo, a disbiose deixa a porta aberta para patogénicos oportunistas e bactérias multirresistentes. A longo prazo, a microbiota intestinal, apesar de ter um certo grau de resiliência, às vezes não se consegue restaurar por completo^1,2; A disbiose deve assim ser entendida como o abrir caminho para uma série de doenças. Pesquisas mais recentes demonstraram que os antibióticos podem alterar a diversidade bacteriana e a abundância da microbiota a normal e que este impacto pode ser prolongado (tipicamente 8-12 semanas após a interrupção dos antibióticos)^3,4.

A diarreia é efeito adverso mais comum dos antibióticos

Como principal consequência a curto prazo, alguns doentes tratados com antibióticos sofrem uma mudança no trânsito intestinal, resultando na maioria das vezes em diarreia. A incidência de diarreia associada a antibióticos (DAA) depende de vários fatores (idade, tipo de antibiótico, etc.) e pode variar de 5 a 35% dos doentes que tomam antibióticos^3,5,6.

LYNNE MC FARLAND, PhD Epidemiologista Clínica Corpo de Reserva de Saúde Pública Universidade de Washington, Seattle

Nas crianças, essa percentagem pode atingir 80%³. Na maioria das vezes, a diarreia é puramente funcional, causada pela disbiose induzida por antibióticos. Geralmente é de intensidade leve e é autolimitada, com duração de 1-5 dias. Antibióticos que apresentam largo espectro de ação antimicrobiana como clindamicina, cefalosporinas e ampicilina/amoxicilina estão associados a maiores taxas de diarreia⁶.

O caso particular de diarreia C. difficile

Em 10 a 20% dos casos, a diarreia resulta da infeção por Clostridioides difficile (anteriormente conhecido como Clostridium difficile) que coloniza a microbiota⁶. Esta bactéria, que persiste no meio ambiente através de esporos, é um gram-positivo, formador de esporos e anaeróbio obrigatório. A infeção ocorre através da ingestão de esporos. Em circunstâncias específicas (por exemplo, disbiose induzida por antibióticos), os esporos podem germinar e as células bacterianas vegetativas deste patogénico oportunista, podem colonizar os intestinos. Na fase infeciosa, o C. difficile produz 2 toxinas que danificam os colonócitos e desencadeiam uma resposta inflamatória com uma variedade de efeitos clínicos, variando de diarreia moderada a colite pseudomembranosa, megacólon tóxico e/ou morte.

FIGURA 2 : Efeitos da disbiose intestinal induzida por antibióticos (Fonte : Queen et al., 2020¹⁰)

Os fatores de risco comuns mais reconhecidos para a infeção com C. difficile (CDI) incluem idade > 65 anos, uso de inibidores da bomba de protões, comorbidades e, claro, o uso de antibióticos. Fator de risco modificável e relevantes para o CDI. A associação de antibióticos com CDI foi estabelecida em hospitais e, mais recentemente, em ambientes comunitários⁷, onde o risco de infeção varia para pessoas expostas a penicilinas, a fluoroquinolonas e maior para os que recebem clindamicina. Quanto às tetraciclinas não desencadeiam risco aumentado⁸. Em ambiente hospitalar, observou se o maior risco de desenvolver CDI para cefalosporinas (de 2ªa 4ªgeração), clindamicina, carbapenemas, trimetoprim - sulfonamidas, fluoroquinolonas e combinações de penicilina⁹.

Quando a microbiota intestinal se torna um reservatório de resistência a antibióticos

Quando expostas a antibióticos, as comunidades microbianas respondem a curto prazo não só alterando a composição, mas também evoluindo, otimizando e disseminando genes resistentes a antibióticos.A microbiota intestinal humana, excessivamente exposta a antibióticos, é agora considerada um reservatório significativo de genes de resistência, tanto em adultos como em crianças². Ao contribuir para a crescente dificuldade de combater infeções bacterianas, a resistência aos antibióticos tornou-se uma das principais preocupações de saúde pública.

Uma porta aberta a doenças não transmissíveis

O desequilíbrio da microbiota intestinal resultante da exposição a antibióticos também é condicionante ao aumentar do risco de várias doenças crónicas por aumentar as respostas inflamatórias local e sistémica, levando a um metabolismo desregulado e comprometimento da homeostase imunológica¹⁰ (Figura 1). O período perinatal é caracterizado pelo desenvolvimento do sistema imunológico juntamente com a maturação da microbiota intestinal. Foi demonstrado ser um momento particularmente sensível, durante o qual a disbiose induzida por antibióticos se traduz em efeitos para a saúde a longo prazo, ou seja, um maior risco de doenças na idade adulta. Entre elas as doenças inflamatórias intestinais (por exemplo, a Doença de Crohn), doenças atópicas (por exemplo, asma) e distúrbios metabólicos (por exemplo, diabetes tipo 2, obesidade).

Caso clínico

por Lynne V. McFarland, PhD

Uma mulher de 53 anos consultou o seu médico, com história de 3 dias de sintomas do trato respiratório (tosse, dor de garganta e corrimento nasal) com febre e fadiga. Sem comorbidades e saudável. O médico prescreveu um exsudado nasofaríngeo e 10 dias de cefaclor oral (500 mg, b.i.d). As culturas de muco foram negativas aos patogénicos.
Internamento hospitalar ao 3º dia, com toma de antibióticos e desenvolvimento de diarreia aguda (fezes aquosas com 6 dejeções por dia, juntamente com cólicas abdominais). Sintomas respiratórios não resolvidos. As culturas laboratoriais (muco e fezes) foram negativas para patogénicos. Com a descontinuação dos antibióticos, a diarreia continuou nos dias seguintes.
O médico prescreveu-lhe eritromicina (500 mg t.i.d.) e um probiótico durante uma semana. Os sintomas respiratórios e a diarreia resolveram-se em quatro dias com alta médica depois de um dia sem complicações.

Fontes

^{1 Dethlefsen L, Relman DA. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108 Suppl 1(Suppl 1):4554-4561.}

^{2 Francino MP. Antibiotics and the Human Gut Microbiome: Dysbioses and Accumulation of Resistances. Front Microbiol. 2016;6:1543.}

^{3 McFarland LV, Ozen M, Dinleyici EC et al. Comparison of pediatric and adult antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections. World J Gastroenterol. 2016;22(11):3078-3104.}

^{4 Kabbani TA, Pallav K, Dowd SE et al. Prospective randomized controlled study on the effects of Saccharomyces boulardii CNCM I-745 and amoxicillin-clavulanate or the combination on the gut microbiota of healthy volunteers. Gut Microbes. 2017;8(1):17-32.}

^{5 Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002;346:334-9.}

^{6 Theriot CM, Young VB. Interactions Between the Gastrointestinal Microbiome and Clostridium difficile. Annu Rev Microbiol. 2015;69:445-461.}

^{7 Kuntz JL, Chrischilles EA, Pendergast JF et al. Incidence of and risk factors for community-associated Clostridium difficile infection: a nested casecontrol study. BMC Infect Dis. 2011;11:194.}

^{8 Brown KA, Khanafer N, Daneman N et al. Meta-analysis of antibiotics and the risk of community-associated Clostridium difficile infection. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(5):2326-2332.}

^{9 Slimings C, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2014;69(4):881-891.}

^{10 Queen J, Zhang J, Sears CL. Oral antibiotic use and chronic disease: long-term health impact beyond antimicrobial resistance and Clostridioides difficile. Gut Microbes. 2020;11(4):1092-1103.}