Los antibióticos alteran la inmunoterapia contra el cáncer por sus efectos intestinales e inmunitarios

Cada vez más pruebas revelan que el microbioma intestinal influye en la medida en la que los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI), como el inhibidor de PD-1, funcionan contra el cáncer. No obstante, hasta ahora no estaba claro si los antibióticos administrados poco antes de la inmunoterapia afectaban al resultado, especialmente en el cáncer gástrico avanzado.

En un innovador estudio publicado en Cell Reports Medicine ¹, un equipo internacional de investigación proporciona datos convincentes de 329 pacientes de que tomar antibióticos en un plazo de un mes antes de empezar el tratamiento de bloqueo de PD-1 conlleva consecuencias negativas.

Los análisis desvelan una brecha en la supervivencia

En el análisis multicéntrico, se descubrió que el 44-46 % de los pacientes con cáncer gástrico avanzado habían tomado antibióticos en los 28 días anteriores a recibir la inmunoterapia. Este grupo tratado previamente con antibióticos (pATB) experimentó tasas de respuesta marcadamente inferiores (1,5 % frente al 11,8 %) y un tiempo de supervivencia más breve en comparación con el grupo no pATB cuando se le administró un tratamiento anti-PD-1 (sidenote: Anti-PD-1 inmunoterapia basada en inhibidores de los puntos de control (checkpoints) del sistema inmunitario, que bloquea la inactivación por el tumor del sistema de reconocimiento relacionado con la proteína PD-1 presente en la superficie de los linfocitos T. Esto permite restablecer la eficacia del sistema inmunitario contra las células tumorales. )  (pembrolizumab o nivolumab).

Sorprendentemente, no hubo ninguna diferencia en la supervivencia en comparación con el grupo que tomó antibióticos antes de recibir quimioterapia (n = 101 pacientes que recibieron irinotecán como quimioterapia), lo que apunta a que se debe a mecanismos específicos de la inmunoterapia.

Alteración del microbioma y el sistema inmunitario

Para descifrar estos mecanismos, el equipo llevó a cabo una secuenciación genética del microbioma con ADN genómico bacteriano extraído de muestras de heces de 24 pacientes tratados con anti-PD-1. De este modo, se cuantificó el número de especies de bacterias y los cambios de cantidad causados por los antibióticos.

Además, secuenciaron células sanguíneas inmunitarias en el nivel de una única célula, lo que permite una minuciosa comparación de las frecuencias y propiedades de subgrupos celulares.

Los investigadores descubrieron dos efectos interconectados principales de la exposición previa a antibióticos que pueden frustrar la eficacia de los inhibidores de PD-1:

• Una menor diversidad general de bacterias intestinales, especialmente menos «bacterias buenas», como Lactobacillus gasseri.
• Un aumento de linfocitos T CD8+ exhaustos sobrecargados de PD-1 y otros puntos de control inmunitarios inhibidores, en lugar de linfocitos T efectores más robustos.

Mediante análisis informáticos adicionales, se demostró que los parámetros inmunitarios y del microbioma estaban estadísticamente asociados a los resultados de los pacientes. Por ejemplo, una mayor cantidad de Lactobacillus gasseri estaba vinculada con una mayor supervivencia sin progresión y supervivencia general. Por el contrario, un enriquecimiento desproporcionado de la frecuencia de linfocitos T CD8+ exhaustos circulantes predijo un peor pronóstico.