ESPGHAN 2025: enfoque en las interacciones microbiota-fármacos

Mecanismos

La microbiota se compone de una amplia variedad de bacterias, virus, hongos y otros microorganismos que son fundamentales para la homeostasis inmunológica, hormonal y metabólica del anfitrión. A menudo nos referimos a ella como un “órgano oculto”.

Cuando este ecosistema está alterado (disbiosis) puede contribuir a una gran variedad de enfermedades, desde enfermedades
gastrointestinales hasta trastornos metabólicos y neurológicos generalizados ¹.

Al nacer, el intestino del recién nacido es estéril, pero los microorganismos del entorno, como enterobacterias, enterococos, lactobacilos y bifidobacterias lo colonizan rápidamente. La microbiota intestinal pasa por cambios dinámicos y progresivos desde la infancia hasta la
edad adulta, y se moldea por distintos factores internos y externos. Estos cambios microbianos son fundamentales para formar un microbioma estable y resistente que favorezca la salud a lo largo de toda la vida. Se calcula que, en adultos sanos, la microbiota intestinal se compone de más de 1000 especies de bacterias. Es importante señalar que esta comunidad microbiana puede afectar a la farmacodinámica de los medicamentos, bien metabolizándolos directamente o bien modificando las respuestas metabólicas e inmunitarias del anfitrión.

Los fármacos por vía oral recorren el tubo digestivo, y su absorción y metabolismo se ven afectados en cada etapa. Los fármacos que no se absorben completamente en la porción alta del tubo digestivo pueden llegar al colon. A su vez, el microbioma intestinal participa activamente en la transformación química de estos fármacos, lo que repercute en su farmacocinética, su bioactividad y su posible toxicidad.

Son varios los mecanismos por los que los fármacos influyen en la microbiota intestinal, como:

1 / efectos directos (los antibióticos pueden matar algunas especies de la microbiota, las nocivas pero también las beneficiosas, lo que provoca desequilibrios en la microbiota intestinal);

2 / alteración de la motilidad intestinal (ciertos fármacos pueden ralentizar la motilidad intestinal, lo que a su vez puede provocar una hiperproliferación de bacterias patógenas);

3 / modulación de la función inmunitaria (hay varios fármacos que pueden interactuar con la inmunidad intestinal, lo que a su vez puede repercutir en la microbiota intestinal);

4 / cambios en el pH del intestino (el equilibrio del pH desempeña una función importante en el tubo digestivo, que afecta al crecimiento y la supervivencia de distintos tipos de especies de la microbiota intestinal. Algunos fármacos pueden modificar el valor del pH del intestino, lo que afecta a la proliferación de diferentes microbios y repercute en la composición general de la microbiota intestinal);

5 / interferencia con el metabolismo microbiano (existen distintos fármacos que pueden interferir con el metabolismo microbiano, lo que puede afectar a la microbiota intestinal);

6 / cambios en la alimentación (algunos fármacos pueden cambiar el entorno dietético del intestino. Esto puede influir en la microbiota intestinal modificando la disponibilidad de nutrientes y otros compuestos que la microbiota intestinal utiliza para crecer y sobrevivir) ^2-4.

Las interacciones entre el microbioma intestinal y los fármacos no solo están determinadas por la actividad microbiana, sino también por la genética del anfitrión, la exposición ambiental y su interacción, lo que representa un desafío complejo para conseguir una terapia personalizada. Los estudios de asociación del genoma completo (EAGC) han identificado variantes genéticas humanas, especialmente en genes relacionados con la inmunidad, el metabolismo y la digestión (por ejemplo, lectinas de tipo C y lactasa) que repercuten en la composición de la microbiota intestinal.

Los ejemplos del irinotecán y del citocromo p450

El irinotecán -un medicamento contra el cáncer- se reactiva en el intestino por las enzimas microbianas y provoca diarrea grave, un efecto secundario importante de la quimioterapia. Algunas bacterias intestinales, en concreto las especies productoras de beta-glucuronidasa como Escherichia coli, Clostridium y Bacteroides producen enzimas que transforman nuevamente la SN-38G en su forma
activa SN-38 en el intestino. Esta reactivación es tóxica para las células epiteliales intestinales, lo que provoca lesiones en la mucosa, inflamación y diarrea grave de aparición tardía ³.

El microbioma intestinal puede afectar profundamente a las enzimas metabolizadoras de fármacos del anfitrión, un factor emergente en la medicina personalizada. Las enzimas del citocromo P450, en concreto la CYP3A4, están moduladas por compuestos de origen intestinal. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) pueden modular la expresión de genes enzimáticos mediante mecanismos epigenéticos. Mientras tanto, los ácidos biliares secundarios interactúan con receptores nucleares como FXR, CAR y PXR, lo que altera el metabolismo de los fármacos ³.

Estrategias para reducir los daños colaterales de los fármacos en el microbioma ⁵

Para proteger el microbioma intestinal, una estrategia clave consiste en evitar, en la medida de lo posible, fármacos que sabemos que alteran el equilibrio microbiano. Minimizar la interacción directa entre los fármacos y la microbiota intestinal puede reducir los efectos negativos. Por el contrario, las estrategias restaurativas buscan reparar las comunidades microbianas tras una alteración. Entre ellas
se encuentran las modificaciones de la alimentación, los probióticos, los productos bioterapéuticos vivos y el trasplante de microbiota fecal. Las modificaciones de la alimentación actúan como terapias dirigidas a la microbiota. Por ejemplo, la fibra alimentaria favorece la proliferación de bacterias productoras de AGCC, fundamentales para la función inmunitaria, el desarrollo epitelial y el mantenimiento de un entorno intestinal anaeróbico. Los probióticos como Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Lactobacillus reuteri y Bifidobacterium spp. favorecen una colonización resistente, una modulación inmunitaria y la integridad de la barrera intestinal. Los postbióticos, compuestos por microbios inactivados o sus componentes, también presentan beneficios para la salud sin necesitar organismos vivos. Por otro lado, los productos bioterapéuticos vivos representan una nueva categoría de intervenciones médicas que utilizan microbios vivos específicamente diseñados para tratar o prevenir enfermedades, a diferencia de los complementos tradicionales ⁵.

Reparar la comunidad microbiana es algo más que recolonizar bacterias. Requiere restablecer un ecosistema equilibrado que favorezca las funciones inmunitarias, metabólicas y de barrera. Las estrategias para proteger el microbioma durante el tratamiento farmacológico se dividen en dos categorías principales: estrategias preventivas que minimizan las alteraciones causadas por los fármacos, y estrategias restauradoras que buscan reconstruir la diversidad y la función microbianas una vez producido el daño ⁵.

Seleccionar la estrategia adecuada necesita de un enfoque centrado en la precisión, adaptado al fármaco, al contexto de la enfermedad y al paciente. El éxito depende de una comprensión profunda de los principios ecológicos y bioquímicos que rigen las interacciones entra la microbiota y los fármacos. La investigación continua es fundamental para orientar la recuperación eficaz y la protección del microbioma intestinal durante y después del tratamiento farmacológico.