ESPGHAN 2025 : zoom sur les interactions entre le microbiote et les médicaments

Mécanismes

Le microbiote comprend une grande variété de bactéries, de virus, de champignons et d’autres microorganismes essentiels à l’homéostasie immunologique, hormonale et métabolique de leur hôte. Nous l’appelons souvent « l’organe caché ».

Lorsque cet écosystème est perturbé (dysbiose), de nombreuses maladies peuvent apparaître, allant des troubles gastro-intestinaux aux troubles métaboliques et neurologiques systémiques ¹.

À la naissance, l’intestin du nouveau-né est stérile, mais il est rapidement colonisé par des microorganismes présents dans l’environnement, notamment des Enterobacteria, des Enterococci, des Lactobacilli et des Bifidobacteria. Le microbiote intestinal subit des changements dynamiques et graduels, de la petite enfance jusqu’à l’âge adulte, sous l’influence de nombreux facteurs internes et externes. Ces changements microbiens sont essentiels à la formation d’un microbiome stable et résilient, qui favorise la bonne santé de tout au long de sa vie. Chez les adultes en bonne santé, on estime que le microbiote comprend plus de 1 000 espèces de bactéries. Il convient de noter que cette communauté microbienne peut influencer la pharmacodynamique des médicaments, en métabolisant directement les médicaments ou en modifiant les réponses métaboliques et immunitaires de l’hôte.

Les médicaments administrés par voie orale traversent le tube digestif ; au cours de ce processus, leur absorption et leur métabolisme sont influencés à chaque étape. Les médicaments qui ne sont pas complètement absorbés dans le tube digestif supérieur peuvent atteindre le côlon. Le microbiome intestinal participe alors activement à la transformation chimique de ces médicaments, affectant leur pharmacocinétique, leur bioactivité et leur toxicité potentielle.

Plusieurs mécanismes sont impliqués dans l’action des médicaments sur le microbiote intestinal, notamment :

1 /des effets directs (les antibiotiques peuvent éliminer certaines espèces du microbiote, qu’elles soient nocives ou bénéfiques, ce qui entraîne un déséquilibre du microbiote intestinal) ;

2 / une altération de la motilité intestinale (certains médicaments peuvent ralentir la motilité intestinale, ce qui peut entraîner une prolifération des bactéries nocives) ;

3 / une modulation de la fonction immunitaire (plusieurs médicaments peuvent interagir avec l’immunité intestinale, ce qui peut alors affecter le microbiote intestinal) ;

4 / des modifications du pH de l’intestin (l’équilibre du pH joue un rôle essentiel dans le tube digestif et peut affecter la croissance et la survie de différents types d’espèces du microbiote intestinal ; certains médicaments peuvent modifier le pH intestinal, ce qui influence la prolifération de différents microbes et affecte alors la composition globale du microbiote intestinal) ;

5 / des interférences avec le métabolisme microbien (plusieurs médicaments peuvent interférer avec le métabolisme microbien, ce qui peut affecter le microbiote intestinal) ;

6 / des changements alimentaires (certains médicaments peuvent modifier l’environnement alimentaire dans l’intestin ; cela peut alors influencer le microbiote intestinal en modifiant la disponibilité des nutriments et autres composés dont le microbiote a besoin pour se développer et survivre) ^2-4.

Les interactions entre le microbiome intestinal et les médicaments sont déterminées non seulement par l’activité microbienne, mais aussi par la génétique de l’hôte, les expositions environnementales et leurs interactions, ce qui complexifie la mise en place de thérapies personnalisées. Les études d’association pangénomique (GWAS) ont permis d’identifier des variants génétiques humains, en particulier dans les gènes liés à l’immunité, au métabolisme et à la digestion (ex. : lectines de type C et lactase), qui influencent la composition du microbiote intestinal.

Exemple de l’irinotécan et du cytochrome P450

L’irinotécan, un médicament anticancéreux, est réactivé dans l’intestin par des enzymes microbiens, provoquant des diarrhées sévères (l’un des effets secondaires majeurs de la chimiothérapie). Certaines bactéries intestinales, en particulier les espèces productrices de β-glucuronidase comme Escherichia coli, Clostridium et Bacteroides, produisent des enzymes qui reconvertissent le SN-38G en SN-38
actif dans l’intestin. Or, cette réactivation est toxique pour les cellules épithéliales intestinales, ce qui provoque des lésions de la muqueuse, une inflammation et des diarrhées sévères différées ³.

Le microbiome intestinal peut avoir une influence profonde sur les enzymes métabolisant le médicament chez l’hôte. Il s’agit là d’un nouveau facteur à prendre en compte dans les thérapies personnalisées. Les enzymes du cytochrome P450, en particulier CYP3A4, sont modulées par des composés dérivés de l’intestin.

Les acides gras à chaîne courte (AGCC) peuvent moduler l’expression des gènes enzymatiques par des mécanismes épigénétiques. Par ailleurs, les acides biliaires secondaires interagissent avec les récepteurs nucléaires tels que FXR, CAR et PXR, altérant ainsi le métabolisme des médicaments ³.

Stratégies visant à réduire les dommages collatéraux produits par les médicaments
sur le microbiome ⁵

Pour protéger le microbiome intestinal, l’une des stratégies principales consiste à éviter autant que possible les médicaments connus pour perturber l’équilibre microbien. En réduisant au maximum les interactions directes entre les médicaments et les microbes intestinaux, les effets négatifs peuvent également être réduits. À l’inverse, les approches réparatrices visent à restaurer les communautés microbiennes après la perturbation. Elles comprennent les modifications alimentaires, la consommation de probiotiques et de produits biothérapeutiques vivants et la transplantation de microbiote fécal. Les modifications alimentaires agissent comme des thérapies ciblant le microbiote. Par exemple, les fibres alimentaires favorisent la croissance des bactéries productrices d’AGCC, qui sont essentielles à la fonction immunitaire, au développement épithélial et au maintien d’un environnement intestinal anaérobique. Les probiotiques tels que Saccharomyces boulardii CNCM I-745, Lactobacillus euteri et Bifidobacterium spp. favorisent la résistance des colonies, la modulation immunitaire et l’intégrité de la barrière intestinale. Les postbiotiques, composés de microbes inactivés ou de leurs composants, offrent également des bienfaits pour la santé, sans nécessiter d’organismes vivants. Par ailleurs, les produits biothérapeutiques vivants représentent une nouvelle catégorie d’interventions médicales utilisant des microbes vivants spécialement conçus pour traiter ou prévenir les maladies, bien distincts des compléments traditionnels ⁵.

La restauration de la communauté microbienne ne se limite pas à la recolonisation des bactéries. Elle nécessite le rétablissement d’un écosystème équilibré qui soutient les fonctions immunitaires et métaboliques, ainsi que la barrière intestinale. Les stratégies visant à protéger le microbiome pendant un traitement médicamenteux se divisent en deux grandes catégories : les approches préventives qui limitent les perturbations induites par les médicaments et les approches réparatrices qui visent à reconstruire la diversité et la fonction microbiennes après les dommages ⁵.

Pour opter pour la bonne stratégie, il est essentiel d’adopter une approche à la fois précise et adaptée au médicament, au contexte de la maladie et au patient. La réussite dépend de la compréhension approfondie des principes écologiques et biochimiques qui régissent les interactions entre le microbiote et les médicaments. La poursuite des recherches est essentielle pour guider la restauration et la protection efficaces du microbiome intestinal pendant et après un traitement médicamenteux.