Cáncer: la microbiota está implicada en el efecto abscópico
¿Cómo explicar los efectos abscópicos de la radioterapia en el contexto de la inmunoterapia? Se cree que la irradiación intestinal a dosis baja, ya sea intencionada o accidental, actúa de forma sinérgica con la inmunoterapia y que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en este proceso.
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Acerca de este artículo
Los efectos (sidenote: Efecto abscópico Del latín ab- «distante» y del griego skopos «objetivo», literalmente «lejos del objetivo» - Regresión de lesiones tumorales situadas fuera del campo de radiación, porque la irradiación de una lesión puede provocar la activación de respuestas inmunitarias antitumorales, o potenciar su eficacia, provocando así la destrucción de lesiones no irradiadas por efectores inmunitarios antitumorales. ) de la radioterapia, que se observan en algunos pacientes pero no en otros, constituyen uno de los enigmas de la investigación oncológica. Sin embargo, se ha conseguido un gran avance en 2025: un equipo internacional logró demostrar en 8 cohortes retrospectivas de pacientes y en un modelo murino preclínico que la irradiación intestinal a dosis bajas (ILDR, Intestinal Low Dose Radiotherapy) potencia los beneficios clínicos de la quimioterapia o de la inmunoterapia dirigida a los (sidenote: ICI (immune checkpoint inhibitors), inmunoterapia basada en anticuerpos monoclonales dirigidos contra los puntos de control (checkpoints) del sistema inmunitario ) . Esta investigación pone de relieve el papel esencial del entorno intestinal en la respuesta al tratamiento.
Una cuestión de dosis...
Los investigadores tomaron como punto de partida a pacientes con tumores metastásicos incluidos en un ensayo multicéntrico de fase 2, que recibieron (sidenote: SABR (radioterapia ablativa estereotáctica) también conocida como SBRT (radioterapia estereotáctica corporal) Radioterapia basada en la emisión de numerosos haces de radiación con diferentes ángulos que convergen en el tumor. El tumor recibe así una dosis alta de radiación, mientras que cada haz individual que atraviesa el tejido vecino lleva una dosis baja, lo que reduce los efectos de la radiación en el tejido sano que rodea al tumor. La SBRT requiere menos sesiones de administración que la radioterapia externa convencional. La SBRT puede utilizarse para tratar tumores de páncreas, pulmón, hígado o columna vertebral. ) en combinación con un anticuerpo anti-PD-L1. Trece de estos pacientes (41%) expuestos a ILDR accidental con una mediana de la dosis de 3,3 Gy en el duodeno, 1,0 Gy en el yeyuno/íleon y 1,3 Gy en el colon, mostraron una tasa de supervivencia mucho más elevada a los 24 meses: 38% (5/13) frente al 5% (1/19). Este resultado demuestra la mayor eficacia del tratamiento combinado.
Los investigadores, animados por este resultado inesperado, volvieron a analizar los resultados de 7 cohortes independientes de pacientes con cáncer, que sumaban un total de 388 pacientes, y llegaron a la misma conclusión: la ILDR accidental a dosis de 0,25 a 3 Gy mejora la supervivencia de pacientes con cáncer avanzado.
Los investigadores también confirmaron su descubrimiento in vivo en modelos murinos tumorales: la ILDR sola a dosis de 1 Gy no mejora la supervivencia, y el anticuerpo anti-PD-L1 por sí solo produce efectos transitorios (recaída); en cambio, la combinación de ILDR a dosis de 1 Gy + anticuerpo anti-PD-L1 cura al 30% de los ratones, a diferencia de las dosis inferiores (0,25 Gy) o superiores (4 Gy), que no logran curar a ninguno. Esto demuestra que la eficacia del tratamiento depende de una sinergia precisa entre la dosis de radiación, la inmunoterapia y las células inmunitarias.
... y de bacterias
La respuesta inmunitaria antitumoral y la supervivencia también parecen estar relacionadas con las diferencias en la flora intestinal entre sujetos: en comparación con adultos sanos, los pacientes refractarios al tratamiento combinado con ILDR y anticuerpos anti-PD-L1 albergaban, antes del tratamiento, menos especies de bacterias típicas de los respondedores (Christensenella minuta y Ruminococcus bromii) y más especies de bacterias características de una respuesta deficiente al tratamiento (Enterocloster aldensis y Parabacteroides distasonis).
Parece que las interacciones metabólicas e inmunitarias entre el huésped y la microbiota intestinal favorecen la activación de los linfocitos T CD8⁺. Varias cepas de Christensenella minuta parecen potenciar selectivamente la eficacia de la ILDR y de los anticuerpos anti PD-L1, al promover la migración de células dendríticas intestinales que expresan PD-L1 hacia los ganglios linfáticos que drenan el tumor.
Según los autores, el análisis de la microbiota intestinal antes de iniciar el tratamiento podría ayudar a seleccionar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de este tratamiento combinado y a los pacientes disbióticos que podrían beneficiarse de un trasplante previo de microbiota fecal.
