Analyse groupée de 3 741 métagénomes fécaux provenant de 18 cohortes pour l’identification de biomarqueurs microbiens reproductibles et à différents stades du cancer colorectal

Que sait-on déjà à ce sujet ?

Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus fréquent et le deuxième le plus létal dans le monde ². Le CCR prend naissance dans la couche épithéliale du côlon proximal (colon droit) ou distal et du rectum (colon gauche). La progression d’une lésion précancéreuse
bénigne (adénome) vers une tumeur maligne (carcinome), peut prendre plusieurs années et se caractérise par une accumulation de mutations dans les cellules tumorales, une altération de la barrière muqueuse intestinale et une inflammation intestinale.

Le microbiote intestinal est proposé comme un des acteurs importants du cancer. Certains microbes ont été avancés comme contributeurs majeurs de la carcinogenèse, en particulier Escherichia coli pks+ et Fusobacterium nucleatum ³. Plusieurs études ont observé des signatures microbiotiques distinctes chez les patients atteints de CCR par rapport aux patients porteurs d’adénomes ou aux témoins sains ⁴. Quelques études métagénomiques ont également examiné les modifications du microbiote le long de la séquence adénome-carcinome et selon la localisation de la néoplasie primitive, et des liens entre CCR et espèces orales ont été suggérés. D’autres données indiquent
un enrichissement de microbes typiquement oraux et d’espèces formant des biofilms oraux dans les métagénomes intestinaux de patients atteints de CCR proximal. Cependant, aucune étude métagénomique n’est allée au-delà de la caractérisation de facteurs de souche déjà bien connus influençant le risque de CCR, et il n’existe pas de recherches non ciblées sur les associations génomiques au niveau sous-espèce/souche avec les phénotypes de CCR.

Quels sont les principaux résultats apportés par cette étude ?

En exploitant 3 741 échantillons issus de 18 cohortes et en appliquant de nouvelles méthodologies informatiques au niveau de la souche, les auteurs ont exploré les liens entre le microbiote fécal et le CCR. Ils ont amélioré la précision de la prédiction du CCR fondée uniquement sur la métagénomique intestinale, avec une aire sous la courbe (AUC) moyenne = 0,85. Les cinq SGB (Species-level Genome Bins) rattachés à l’espèce Fusobacterium nucleatum étaient plus abondants dans le CCR que chez les témoins : F. nucleatum subsp. animalis, vincentii, nucleatum, polymorphum. Cela s’ajoutait à d’autres microbes bien caractérisés associés au CCR tels que Parvimonas micra et
Bacteroides fragilis. Les auteurs ont également identifié 19 SGB supplémentaires non caractérisés, sans souches cultivées ni espèces définies taxonomiquement, ce qui met en évidence une signature microbienne associée au CCR plus complexe qu’on ne l’appréciait jusqu’ici.

Bien que les variations du microbiote entre les stades au cours de la progression du CCR ne soient pas aussi marquées que celles observées entre CCR et témoins, les auteurs ont trouvé plusieurs biomarqueurs des CCR avancés et métastatiques, ainsi que plusieurs espèces microbiennes augmentant (ou diminuant) de manière monotone du témoin vers le cancer ou la maladie avancée. En particulier,
les CCR à un stade tardif étaient enrichis en espèces d’origine orale, telles que P. micra, déjà impliquée dans la stimulation de voies d’invasion tissulaire, et Hungatella hathewayi, qui favorise la prolifération des cellules intestinales dans des expériences in vitro (figure 1). Par rapport aux autres stades, les CCR métastatiques présentaient une abondance plus élevée de Methanobrevibacter smithii, étayant
des résultats antérieurs reliant les producteurs de méthane au CCR de stade IV. Les échantillons de selles de patients avec CCR du côlon droit ou transverse étaient également enrichis en espèces orales.

Ces résultats renforcent non seulement l’idée que le nombre et l’abondance cumulée des espèces d’origine orale sont significativement plus élevés dans les échantillons de CCR que chez les témoins et les adénomes, mais montrent aussi que les stades tardifs du CCR sont particulièrement enrichis en espèces orales. Cependant, de nombreuses bactéries non orales étaient également associées au CCR, y compris des espèces auparavant liées à un risque cardiométabolique élevé. Fait intéressant, les adénomes comme les stades tardifs du cancer étaient enrichis en espèces associées à une mauvaise santé cardiométabolique et à des maladies à médiation immunitaire.

Figure 1 : Signature microbienne selon le stade du CCR et la localisation de la tumeur primitive.

Quelles sont les conséquences en pratique ?

Cette étude est la plus large et la plus précise jamais menée à ce jour sur le microbiote fécal associé au CCR. Une signature basée uniquement sur le microbiote fécal permet une prédiction relativement bonne. D’autre part, des différences entre stades précoces et stades
tardifs sont mises en évidence. On peut noter néanmoins que l’étude ne permet pas d’identifier des marqueurs suffisamment précis pour le diagnostic de lésions préneoplasiques (adénome). Ce travail ouvre la porte à des tests basés sur le microbiote pour diagnostiquer le CCR,
mais l’utilisation en pratique clinique nécessite encore des validations et surtout une amélioration dans la détection des lesions préneoplasiques.