Cancer colorectal : le microbiote intestinal stimule l’immunité anti-tumorale

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Pour la première fois, une équipe suisse tente de comprendre les mécanismes immunitaires et le rôle du micro-environnement bactérien tumoral dans la survie des patients atteints de cancer colorectal.

 

La présence de lymphocytes infiltrant les tumeurs est reconnue comme un facteur pronostique en cancérologie, mais l’origine du recrutement lymphocytaire demeure méconnue. Les chercheurs ont donc exploré les chimiokines impliquées dans le recrutement des lymphocytes T (LT) dans le cancer colorectal (CCR) et le rôle du micro-environnement bactérien, dont le facteur chémotactique n’avait encore jamais été évalué. Pour ce faire, tissu de CCR et tissu sain ont été comparés. L’expression des gènes codant les chimiokines ainsi que l’ARN 16S bactérien ont été quantifiés ; l’expression des récepteurs de chimiokines a été évaluée à la fois in vivo et in vitro.

Le microbiote intestinal pour prédire la survie

Étonnamment, la stimulation des cellules cancéreuses par des bactéries du tube digestif in vivo et in vitro a induit une up-régulation - voire une expression de novo - de plusieurs gènes, augmentant le recrutement en LT au sein de la tumeur. Les auteurs ont même montré que l’infiltration par les LT était significativement associée à la présence de certaines familles bactériennes, avec une corrélation entre certaines bactéries et le niveau d’expression de gènes de chimiokines. Dans les expériences menées in vitro, des espèces comme Escherichia coli ou Bacteroides fragilis ont favorisé l’expression de ces gènes. Les analyses in vivo chez l’Homme ont montré que Firmicutes, et surtout Lachnospiraceae et Ruminococcacea, étaient bien davantage associées au recrutement lymphocytaire. L’abondance de Bacteroides et Proteobacteria était aussi corrélée à la surexpression de chimiokines. Une surexpression réduite drastiquement par le traitement antibiotique chez la souris, affectant particulièrement les familles de Bacteroidetes et Firmicutes. De façon assez surprenante, des bactéries comme Fusobacteria, associées à un pronostic plus sévère et retrouvées dans le tissu peu infiltré, étaient capables de stimuler le recrutement en LT. Pour les auteurs, certaines bactéries pourraient stimuler l’attraction des LT tandis que d’autres l’inhiberaient (Fusobacterium nucleatum est déjà connu pour être capable d’inhiber les fonctions des cellules T et NK), mais d’autres études seront nécessaires pour le déterminer.

Par quel mécanisme ?

Les bactéries du microbiote intestinal jouent donc bien un rôle d’inducteur. Les chercheurs expliquent ce phénomène par le rôle d’autres récepteurs. En effet, l’expression des gènes de chimiokines par les bactéries serait provoquée par la stimulation de TLR (Toll-Like Receptor), récepteur capable de reconnaitre les composants bactériens retrouvés à la surface des cellules cancéreuses. Une hypothèse prouvée par l’utilisation d’agonistes purifiés de TLR, induisant l’augmentation de chimiokines. Cette étude montre que les cellules cancéreuses du CCR sont en effet la principale source de chimiokines et révèle le rôle essentiel dans l’induction immunitaire du microbiote. La surexpression de chimiokines dans le tissu cancéreux (principalement CCL5, CXCL9 et CXCL10) a été associée à une amélioration de la survie des patients dans de précédentes études. Les auteurs démontrent que les récepteurs des chimiokines (CCR5 et CXCR3) sont largement exprimés par les différents tissus infiltrés par les lymphocytes (TILs), prédisant une évolution clinique favorable. Dans le même sens, les résultats montrent que les cellules tumorales surexpriment les gènes des chimiokines. Une surexpression non-retrouvée in vitro, suggérant l’action essentielle d’un agent du micro-environnement en milieu in vivo. La découverte de ces mécanismes pourrait permettre le développement de thérapeutiques innovantes reposant sur la modulation du microbiote dans un but d’infiltration lymphocytaire au sein du tissu tumoral, augmentant ainsi la survie des patients.

 

Sources :

E. Cremonesi et al. Gut microbiota modulate T cell trafficking into human colorectal cancer. Gut, p. gutjnl-2016-313498, févr. 2018.