Фармакокинетика: основная роль для кишечных бактерий

Actu PRO : Pharmacocinétique : un rôle majeur pour les bactéries intestinales

Микробиота кишечника, по-видимому, участвует в метаболизме многих лекарственных препаратов, принимаемых перорально, что и продемонстрировали американские исследователи, изучив генетические маркеры.

 

Влияние кишечной микробиоты на метаболизм некоторых лекарственных средств отмечалось и ранее: оно может вызвать активацию, дезактивацию или повышение токсичности некоторых препаратов*. Однако масштабы и механизмы этого воздействия остаются по большей части неизученными. Группа американских ученых положила начало исследованиям, изучив фармакокинетику 271 препарата, вводимого перорально (за исключением антибиотиков) и влияние на нее 76 видов или штаммов бактерий, являющихся преобладающими в микробиоте кишечника человека

Избирательные бактерии

Первичные испытания проводились in vitro путем инкубации лекарственных средств и бактерий в течение 12 часов. Две трети медицинских препаратов были метаболизированы более чем на 20 % и по крайней мере одним бактериальным штаммом (каждый штамм метаболизирует от 11 до 95 лекарственных средств). Омепразол, сульфасалазин, рисперидон или даже ловастатин были одними из препаратов, подверженных наибольшему воздействию, что подтверждает результаты предыдущих исследований. Кроме того, некоторые химические компоненты, по-видимому, являются предпочтительными целями этого бактериального метаболизма: например, сложноэфирные или амидные группы лекарственных препаратов являются излюбленной мишенью для Bacteroidetes. В конкретном случае с дексаметазоном (глюкокортикостероидом) попытка связать бактериальный вид с лекарственным средством не была главной целью: требовалось идентифицировать гены, непосредственно связанные с ферментативным превращением. По мнению авторов, эксперимент предполагает проведение аналогичных исследований для прочих глюкокортикостероидов (преднизолон, преднизон и т. д.).

Комбинированные биотрансформации

Следующий этап был проведен in vivo и заключался в определении генетических маркеров наблюдавшихся бактериальных биотрансформаций. Данный метод был впервые валидирован с использованием бактерии Bacteroides thetaiotaomicron. Были определены 16 других ферментов этой бактерии, которые метаболизируют 18 лекарственных препаратов в 41 метаболит. Применение данного метода к 76 бактериям, отобранным в этом исследовании, показало, что трансформация лекарственного средства может потребовать комбинированного действия ферментов от нескольких видов бактерий; например, тинидазол метаболизируется тремя различными видами. Всего группа определила 30 ферментов, вырабатываемых кишечной микробиотой, которые вместе преобразуют 20 лекарственных препаратов в 59 различных метаболитов. Таким образом, подтверждается связь фармакокинетики с кишечными бактериями. Это очередной шаг к индивидуальному терапевтическому подходу с возможностью прогнозирования реакции человека на то или иное лечение на основе его/ее микробиотического профиля.

 

* в том числе активация сульфасалазина, дезактивация дигоксина и повышенная токсичность иринотекана

 

Источники :

Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 570 :462-467. 2019; doi.org/10.1038/s41586-019-1291-3