Колоректальный рак: кишечная микробиота стимулирует противоопухолевый иммунитет

Actu PRO Cancer colorectal : le microbiote intestinal stimule l’immunité anti-tumorale

Группа швейцарских ученых провела первое исследование механизмов иммунной защиты и влияния бактериального микроокружения опухоли на выживаемость пациентов с колоректальным раком.

 

Наличие инфильтрирующих опухоль лимфоцитов является признанным прогностическим фактором в онкологии, однако механизмы накопления лимфоцитов по-прежнему неясны. Поэтому ученые изучили хемокины, способствующие накоплению Т-клеток при колоректальном раке (КРР), и роль бактериального микроокружения с точки зрения ранее неизученной хемотаксической активности. Для этого они сравнили образцы опухолевой ткани при КРР и здоровой ткани. Проведены количественный анализ экспрессии генов, кодирующих хемокины и бактериальную 16S рРНК, и оценка уровня экспрессии хемокиновых рецепторов in vivo и in vitro.

Кишечная микробиота как прогностический фактор выживаемости

К удивлению ученых, стимуляция роста опухолевых клеток in vivo с помощью бактерий пищеварительного тракта индуцирует повышение уровня экспрессии in vitro и даже экспрессию de novo ряда генов, способствующих накоплению Т-клеток в опухоли. Более того, авторы исследования доказали, что инфильтрация Т-клетками во многом связана с определенными семействами бактерий, содержание которых коррелирует с уровнем экспрессии генов хемокинов. По результатам экспериментов in vitro такие виды бактерий, как Escherichia coli или Bacteroides fragilis, повышают уровень экспрессии этих генов. Исследования in vivo с участием людей показали, что бактерии Firmicutes, особенно Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, еще теснее связаны с накоплением лимфоцитов. Обилие Bacteroides и Proteobacteria также коррелировало со сверхэкспрессией хемокиновых рецепторов. У мышей резкое снижение сверхэкспрессии достигалось за счет введения антибиотиков, при этом особенно страдали семейства типов Bacteroidetes и Firmicutes. Еще более удивительно, что такие бактерии, как Fusobacteria, которые характерны для неблагоприятного прогноза болезни и присутствуют в тканях с незначительной инфильтрацией, способны стимулировать накопление Т-клеток. По мнению авторов, одни бактерии стимулируют привлечение Т-клеток, а другие его ингибируют (ранее доказано, что бактерии Fusobacterium nucleatum ингибируют функции Т-клеток и NK-клеток), но для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.

Какой механизм задействован?

Итак, бактерии кишечной микробиоты действительно оказывают индуцирующее действие. Ученые объясняют его влиянием других рецепторов. Бактерии запускают экспрессию генов хемокинов путем стимуляции ТПР (толл-подобных рецепторов), рецепторов, расположенных на поверхности опухолевых клеток и способных распознавать компоненты бактериальных клеток. Доказать эту гипотезу помогло использование очищенных агонистов ТПР, которые привели к повышению уровня хемокинов. Исследование показывает, что клетки КРР являются основным источником хемокинов, и раскрывает важную роль микробиоты в индукции иммунного ответа. В предыдущих исследованиях говорилось о связи между сверхэкспрессией хемокиновых рецепторов в опухолевой ткани (преимущественно CCL5, CXCL9 и CXCL10) и повышением выживаемости пациентов. Результаты данного исследования показывают высокий уровень экспрессии хемокиновых рецепторов (CCR5 и CXCR3) в другой ткани, инфильтрированной лимфоцитами, что говорит о благоприятном прогнозе болезни. Вместе с тем опухолевые клетки вызывают сверхэкспрессию генов хемокинов. Эта сверхэкспрессия не была обнаружена in vitro, следовательно, какой-то компонент микроокружения выполняет ключевую функцию в среде in vivo. Обнаруженные механизмы открывают возможности для разработки инновационных методов лечения на основе модуляции микробиоты, направленных на стимуляцию лимфоцитарной инфильтрации опухолевой ткани и, как следствие, повышение выживаемости пациентов.

 

Источники:

E. Cremonesi et al. Gut microbiota modulate T cell trafficking into human colorectal cancer. Gut, p. gutjnl-2016-313498, févr. 2018.