Cáncer colorrectal: la microbiota intestinal estimula la inmunidad antitumoral

Vignette

Por primera vez, un equipo suizo intentó dilucidar los mecanismos inmunitarios y el papel del microambiente bacteriano tumoral en la supervivencia de pacientes con cáncer colorrectal.

 

Si bien se reconoce que la presencia de linfocitos infiltrados en los tumores es un factor pronóstico en oncología, aún se desconoce el origen del reclutamiento de linfocitos. En este contexto, los investigadores analizaron las quimiocinas implicadas en el reclutamiento de linfocitos T (LT) en el cáncer colorrectal (CCR) y el papel del microambiente bacteriano, cuyo factor quimiotáctico nunca se había evaluado. Para ello, compararon tejido de CCR y tejido sano y cuantificaron la expresión de los genes que codifican las quimiocinas, así como el ARN 16S bacteriano; además, evaluaron la expresión de receptores de quimiocinas tanto in vivo como in vitro.

La microbiota intestinal como factor pronóstico de supervivencia

Sorprendentemente, la estimulación de las células cancerosas por parte de las bacterias del aparato digestivo in vivo e in vitro generó un aumento de numerosos genes —incluso una expresión de novo—, aumentando el reclutamiento de LT en el tumor. Los autores consiguieron demostrar que existía una asociación significativa entre la infiltración de LT y la presencia de ciertas familias bacterianas, además de una correlación entre ciertas bacterias y el nivel de expresión de genes de quimiocinas. En experimentos realizados in vitro, especies como Escherichia coli o Bacteroides fragilis favorecieron la expresión de estos genes. Los análisis in vivo en humanos demostraron que Firmicutes, y, sobre todo, Lachnospiraceae y Ruminococcacea estaban mucho más relacionadas con el reclutamiento de linfocitos. También había una correlación entre la abundancia de Bacteroides y Proteobacteria y la sobreexpresión de quimiocinas, la cual disminuía drásticamente por el tratamiento con antibióticos en ratones, sobre todo en las familias de Bacteroidetes y Firmicutes. De forma bastante sorprendente, bacterias como Fusobacteria, relacionadas con un pronóstico más grave y presentes en el tejido poco infiltrado, eran capaces de estimular el reclutamiento de LT. Según los autores, algunas bacterias podrían estimular la atracción de los LT mientras que otras la inhibirían (Fusobacterium nucleatum es bien conocida por su capacidad de inhibición de las funciones de las células T y NK), aunque sean necesarios otros estudios para confirmarlo.

¿Cuál es el mecanismo implicado?

Las bacterias de la microbiota intestinal tienen, por lo tanto, un papel inductor. Los investigadores explican este fenómeno por la función de otros receptores ya que la expresión de los genes de quimiocinas por parte de las bacterias se debería a la estimulación del TLR (Toll-Like Receptor), receptor capaz de reconocer los componentes bacterianos presentes en la superficie de las células cancerosas. El uso de agonistas purificados de TLR, que inducen un aumento de las quimiocinas, permite corroborar esta hipótesis. Este estudio demuestra que las células cancerosas del CCR constituyen, de hecho, la principal fuente de quimiocinas y pone de manifiesto el papel fundamental de la microbiota en la inducción inmunitaria. Varios estudios anteriores relacionaron la sobreexpresión de quimiocinas en el tejido canceroso (principalmente CCL5, CXCL9 y CXCL10) con una mejora de la supervivencia de los pacientes. Los autores demuestran que los receptores de las quimiocinas (CCR5 y CCXCR3) son expresados en gran medida por los distintos tejidos infiltrados los linfocitos (TIL), y permiten predecir una evolución clínica favorable. En el mismo sentido, los resultados demuestran que las células tumorales sobreexpresan los genes de quimiocinas. El hecho de que esta sobreexpresión no se observe in vitro indica que un agente del microambiente tiene un efecto importante in vivo. El descubrimiento de estos mecanismos podría permitir el desarrollo de terapias innovadoras basadas en la modulación de la microbiota con el objetivo de favorecer la infiltración de linfocitos en el tejido tumoral y mejorar así la supervivencia de los pacientes.

 

Bibliografia :

E. Cremonesi et al. Gut microbiota modulate T cell trafficking into human colorectal cancer. Gut, p. gutjnl-2016-313498, févr. 2018.