Dispepsia funcional y microbiota intestinal

Definición y diagnóstico

La dispepsia se refiere a los síntomas crónicos de la parte superior del abdomen que se originan en la región gastroduodenal y que afectan significativamente a la calidad de vida de los pacientes. Según los criterios de Roma, la dispepsia funcional (DF) se caracteriza por síntomas epigástricos molestos que permanecen sin explicación tras las pruebas habituales¹⁻³. Los trastornos de la interacción cerebro-intestino (TICI), incluida la DF, están relacionados con cualquier combinación de dismotilidad, hipersensibilidad visceral y alteraciones de los factores luminales o centrales. Por el contrario, la dispepsia orgánica puede deberse a una esofagitis erosiva, enfermedad ulcerosa péptica o cáncer, en un reducido número de pacientes¹⁻³.

El consenso de Roma III propuso dos subgrupos de DF, que fueron reiterados en la versión de Roma IV:

• síndrome de malestar posprandial (SMP), con sensación de plenitud posprandial o saciedad temprana,

• síndrome de dolor epigástrico (SDE) con dolor o ardor epigástrico¹.

La versión más reciente, Roma V, especifica que los síntomas tienen que ser lo suficientemente graves como para afectar a las actividades habituales, con una frecuencia mínima de 1 (SDE) o 2 (SMP) días a la semana², lo que supone un descenso respecto a los criterios anteriores de Roma IV para SMP (3 días a la semana) (tabla 1).

Dado que el SMP se caracteriza por síntomas relacionados con las comidas (que se producen <2 horas después de la ingesta de alimentos), el dolor epigástrico posprandial, cuando se da junto con los síntomas del SMP, también debería clasificarse como SMP, y no como SDE, según los criterios de Roma V². En ausencia de SMP, los síntomas de dolor epigástrico podrían subdividirse, a su vez, en SDE relacionado con las comidas y no relacionado con ellas, lo que requiere más estudios (figura 1). Las náuseas (especialmente posprandiales) y los vómitos pueden coexistir en el SMP y el SDE, pero las náuseas predominantes o los vómitos recurrentes son más frecuentes en el síndrome de náuseas y vómitos crónicos o la gastroparesia².

Según los criterios de Roma IV, el SMP presentó una prevalencia sistemáticamente superior (61 % frente al 18 % para el SDE y del 21 % de pacientes con síndromes mixtos), con una distribución similar en Estados Unidos, el Reino Unido y Canadá⁴. Además, la DF solía coexistir con el reflujo gastroesofágico (RGE) y/o el síndrome del intestino irritable (SII). Cabe destacar que deben tenerse en cuenta los trastornos intestinales cuando los síntomas epigástricos se alivian sistemáticamente con la evacuación intestinal¹⁻³.

Si bien es necesario descartar enfermedades estructurales, generalizadas o metabólicas para confirmar la DF, la sensibilidad de la endoscopia rutinaria es baja en pacientes (jóvenes) con síntomas dispépticos y sin factores de alarma ni de riesgo (véase más adelante). La prevalencia de la dispepsia fue superior en mujeres, fumadores, consumidores de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y tras una infección por Helicobacter pylori (H. pylori)¹⁻³. Por lo tanto, es habitual seguir una estrategia no invasiva de «diagnóstico y tratamiento» (es decir, mediante una prueba de aliento con urea marcada o la detección del antígeno de H. pylori en heces), reservando la endoscopia para los pacientes con factores de alarma (p. ej., edad >55 años, o inferior en ciertas regiones del mundo, signos de hemorragia gastrointestinal o anemia ferropénica, disfagia, pérdida de peso involuntaria y antecedentes familiares de cáncer gástrico o esofágico)¹⁻³. No obstante, los criterios de Roma para la DF no excluyen la presencia de patología microscópica en la región gastroduodenal, ni en el estómago ni el intestino delgado proximal.

Duodeno y disbiosis

Las anomalías de la función gástrica en la DF incluyen una alteración de la capacidad de adaptación o expansión del estómago, hipersensibilidad a la distensión y retraso en el vaciamiento, pero estos cambios se correlacionan poco o nada con los síntomas¹⁻². Tanto la transmisión de señales sensoriales viscerales (del intestino al cerebro) como la modulación central (del cerebro al intestino) pueden estar alteradas en la DF, ya que hasta el 50 % de los pacientes identifican el estrés como un factor desencadenante de sus síntomas, y son frecuentes la ansiedad y la depresión.

Investigaciones recientes se han centrado en las alteraciones de la mucosa y la luz intestinal en el intestino delgado proximal o el duodeno⁵. Curiosamente, la eosinofilia de la mucosa duodenal se asoció a una alteración de la acomodación gástrica, a síntomas de reflujo y a ansiedad, factores que pueden afectar a la función gástrica⁵. Los síntomas del SII que se solapan con la DF también podrían explicarse por una inflamación intestinal más generalizada acompañada de hipersensibilidad visceral (figura 2).

Los cambios en la mucosa duodenal de los pacientes con DF incluyen un defecto de la barrera y de la activación inmunitaria, con un aumento del número de eosinófilos y mastocitos y su desgranulación. Aunque no se detectó de forma habitual una señal de linfocitos T cooperadores (Th) de tipo 2 en la mucosa, el aumento de la producción de interleucinas (IL) 5/13 tras la estimulación de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de pacientes con DF sugirió un cambio de una inflamación de tipo Th1 a una de tipo Th2⁵.

Además, el aumento de la producción de IL-1β por parte de las CMSP en cultivo apuntaba a una respuesta Th17, y la producción de GM-CSF por parte de las células Th17 también podría favorecer el reclutamiento de eosinófilos en la mucosa en la DF (véase más adelante).

Asimismo, los linfocitos T CD4+ que coexpresan la integrina α4β7\alpha_4\beta_7α4​β7​ y el CCR9, indicativos de migración hacia la mucosa del intestino delgado, estaban aumentados en la DF y se correlacionaban con el vaciamiento gástrico. Esto también sugiere que los cambios en la mucosa duodenal desempeñan un papel fundamental, aunque se desconocen los factores desencadenantes luminales o de otro tipo⁵.

Observamos una menor abundancia de Neisseria y Porphyromonas, así como una menor diversidad microbiana, en las muestras obtenidas por cepillado duodenal de pacientes con DF en comparación con los controles sanos, lo que se correlacionó de forma inversa con los síntomas y los eosinófilos duodenales⁶. Por el contrario, los cambios microbianos se asociaron con los efectos de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) sobre las concentraciones de sales biliares en el duodeno en los controles sanos, los cuales persistieron tras un tratamiento prolongado con IBP en pacientes con DF⁶˒⁷. La presencia de bacterias de tipo intestinal en el fluido gástrico de pacientes con DF también sugirió un sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) en un subgrupo, aunque todavía no se dispone de un diagnóstico estandarizado del SIBO y la mayoría de los estudios han utilizado pruebas del aliento no invasivas en la DF con diferentes sustratos (glucosa o lactulosa), dosis o tipos de gases exhalados (hidrógeno y/o metano)⁸.

Nosotros y otros investigadores hemos planteado la hipótesis de que la alteración de la barrera duodenal puede provocar una activación inmunitaria de la mucosa mediante la presentación de antígenos, con una respuesta predominante de tipo Th2 o Th17, así como el reclutamiento y la desgranulación de los eosinófilos, lo que desencadenaría hipersensibilidad visceral y dismotilidad. Entre las posibles causas se encuentran el microbioma duodenal, que también podría constituir un objetivo terapéutico⁵˒⁸.

Tratamientos actuales e innovadores

A pesar de que se reconocen los síntomas relacionados con la comida, no se ha establecido de forma convincente relación alguna entre factores dietéticos específicos y la fisiopatología de la DF. A falta de estudios controlados de intervención dietética, las recomendaciones dietéticas habituales incluyen hacer comidas pequeñas y frecuentes, evitar los alimentos ricos en grasas, el alcohol y el café, y dejar de fumar¹⁻³. Se recomienda el tratamiento supresor de la acidez con inhibidores de la bomba de protones (IBP) como tratamiento de primera línea en pacientes negativos para H. pylori o tras la erradicación, en caso de que sean positivos para H. pylori³. De hecho, los IBP son más eficaces que el placebo a la hora de reducir los síntomas generales de la DF, con un número necesario a tratar (NNT) de 11 según un metanálisis de Cochrane⁹. Esto incluye una dosis estándar de IBP una vez al día durante 4 a 8 semanas, con suspensión del tratamiento si la mejoría es insuficiente. Si bien los IBP son beneficiosos para los síntomas de reflujo solapados, también hemos demostrado efectos beneficiosos del tratamiento a corto plazo con IBP en la permeabilidad duodenal y la activación inmunitaria en pacientes con DF⁷.

También se observó una reducción significativa de los síntomas dispépticos con los procinéticos, con un NNT de 12 tras excluir la cisaprida (retirada del mercado debido a efectos adversos cardíacos) en una revisión sistemática y un metanálisis¹⁰. Sin embargo, la prolongación del intervalo QT (domperidona) o los efectos adversos extrapiramidales (metoclopramida) limitan su uso crónico, y otros procinéticos, como la itoprida o la acotiamida, no están ampliamente disponibles. Además, la amitriptilina (antidepresivo tricíclico), pero no el escitalopram (inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina), fue eficaz para la DF de tipo ulceroso, con una probabilidad tres veces mayor de obtener un alivio adecuado de los síntomas en comparación con el placebo¹¹. Otra revisión sistemática y metanálisis en red confirmaron la mayor eficacia de los antidepresivos o los neuromoduladores para mejorar los síntomas, y que la resolución de los síntomas fue más frecuente con los IBP en dosis estándar¹².

Sin embargo, se han descrito con frecuencia casos de uso inadecuado y prolongado de los IBP, lo que podría aumentar el riesgo de disbiosis. Los probióticos son microorganismos vivos que aportan beneficios para la salud del huésped, y las cepas probióticas formadoras de esporas pueden presentar ventajas frente a los suplementos tradicionales gracias a sus endosporas resistentes al ácido gástrico, que les permiten sobrevivir mejor en el intestino delgado. Demostramos que los probióticos formadores de esporas Bacillus coagulans MY01 y Bacillus subtilis MY02 (dosis diaria de 5 × 10⁹ unidades formadoras de colonias o UFC), resultaron eficaces y seguros en pacientes con DF, tanto como monoterapia como en combinación con el tratamiento a largo plazo con IBP¹³. Es importante señalar que el SMP (criterio de valoración principal), el SDE y los síntomas individuales disminuyeron de forma significativa con los probióticos formadores de esporas en comparación con el placebo. Ampliamos la evaluación de la eficacia clínica durante una fase abierta (16 semanas en total), en la que se observó una mejoría de los síntomas en el grupo original tratado con placebo.

Curiosamente, el tratamiento probiótico a largo plazo redujo la señalización Th17, incluidas las células Th17 y la IL-17A, asociadas con la eficacia clínica. Se observaron reducciones adicionales en los linfocitos T Th2, los linfocitos T que migran al intestino y las células GM-CSF+ en pacientes con DF tratados con IBP, lo que hace pensar que los efectos probióticos podrían ser más pronunciados en caso de disbiosis asociada al uso de IBP.

Además, se observó una reducción del SIBO en los pacientes con DF tratados con IBP tras 8 semanas. Por último, a pesar de la ausencia de cambios significativos en la composición relativa o cuantitativa de la microbiota fecal, también se asoció a la eficacia de los probióticos un aumento proporcional de Faecalibacterium, una bacteria beneficiosa.

En otro ensayo clínico aleatorizado (ECA) se observó una mayor eficacia clínica del probiótico Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99 a dosis altas (5 × 10¹⁰ UFC/día) que a dosis bajas (1 × 10¹⁰ UFC/día), frente al control con fármaco activo (rabeprazol) y frente al placebo tras 8 semanas¹⁴. Curiosamente, este efecto se mantuvo dos semanas después de interrumpir el tratamiento, incluida la persistencia de las cepas probióticas en las muestras de heces. Además, con el probiótico también se observó un aumento de microorganismos productores de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como Faecalibacterium y Roseburia, junto con mayores concentraciones de AGCC en muestras de heces y sangre, lo que apunta a mecanismos microbianos subyacentes.

Aunque el uso de probióticos todavía no se había incluido en el consenso europeo sobre la DF³, solo se alcanzó un acuerdo o consenso en cuanto al uso de IBP y al apoyo nutricional en caso de pérdida de peso grave (figura 3). A la luz de los nuevos datos disponibles, los probióticos (en particular los formadores de esporas) podrían considerarse como tratamiento complementario o alternativo al tratamiento (a largo plazo) con IBP.