Los síntomas depresivos prenatales alteran el desarrollo neurológico de los hijos al provocar una disbiosis de la microbiota intestinal materna durante el embarazo
ARTÍCULO COMENTADO Niño
Por el Prof. Emmanuel Mas
Gastroenterología y nutrición, Hospital de Niños, Toulouse, Francia
Comentario del artículo original de Zhou et al.¹
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Acerca de este artículo
En una cohorte de más de 2 000 mujeres embarazadas, los autores de este artículo demostraron que los síntomas depresivos que surgen en cualquier trimestre del embarazo se asocian con un retraso en el desarrollo neurocognitivo de los bebés. El análisis de la microbiota intestinal materna reveló una disminución de las bacterias productoras de butirato y alteraciones en el metabolismo de los aminoácidos en mujeres con depresión prenatal. Estas alteraciones se correlacionaron con un peor rendimiento cognitivo en los niños.
Para explorar una posible relación causal, se trasplantó la microbiota de mujeres con depresión a ratones axénicos en gestación. Este trasplante provocó una alteración de la barrera intestinal, un aumento de la inflamación cerebral fetal y anomalías metabólicas en el cerebro en desarrollo, lo que condujo a déficits cognitivos en la descendencia. Una suplementación materna con butirato corrigió parcialmente estas anomalías.
Estos resultados sugieren que la depresión durante el embarazo podría influir en el desarrollo cerebral del feto a través de modificaciones de la microbiota intestinal materna y de sus metabolitos, lo que abre el camino a nuevas estrategias preventivas.
¿Qué se sabe ya sobre este tema?
La prevalencia de la depresión prenatal (DPN) es de aproximadamente el 20 % en todo el mundo. Se asocia a un mayor riesgo de aborto espontáneo, de parto prematuro y de bajo peso al nacer. Sin embargo, la relación entre la DPN y los trastornos del desarrollo neurológico no está claramente establecida.
Algunos estudios han demostrado que la depresión puede alterar la composición de la microbiota intestinal (MI). Según ciertos estudios, los trastornos del estado de ánimo maternos durante el embarazo pueden perturbar su MI, así como la de sus hijos. Por lo tanto, es posible que la alteración de la MI materna durante el embarazo afecte al desarrollo cerebral.
¿Cuáles son los principales resultados aportados por este estudio?
Se trata de un estudio prospectivo en el que participaron 2053 mujeres que dieron a luz entre julio de 2019 y julio de 2022. Se reclutaron antes de la concepción o durante el primer trimestre del embarazo. La depresión se evaluó mediante un cuestionario (Edinburgh Postnatal Depression Scale – EPDS). Trescientas veintiséis mujeres (el 15,9 %) obtuvieron una puntuación en la escala EPDS ≥10 (grupo DPN).
Se diseñó un estudio de casos y controles para comparar 135 mujeres con riesgo de DPN y 135 mujeres emparejadas por edad, índice de masa corporal previo a la concepción, nivel educativo, paridad, tipo de parto, edad gestacional, infección por estreptococo del grupo B, uso de corticoides, antibióticos y probióticos.
El desarrollo neurológico se evaluó hasta el primer año de vida. Los bebés del grupo DPN obtuvieron una puntuación inferior en la resolución de problemas a los 3 y 6 meses de vida (p = 0,039 y 0,040), en la comunicación (p = 0,039) y en la motricidad (p = 0,013) a los 12 meses.
Se pudo analizar la MI de 504 muestras de heces maternas, divididas en tres grupos según la puntuación obtenida en la escala EPDS en el momento de tomar la muestra: DPN-D (EPDS ≥10), DPN-N (EPDS <10 pero con riesgo de DPN al haber obtenido una puntuación elevada en otro momento del embarazo) y controles (EPDS <10 en cada trimestre del embarazo) (figura 1).
Los factores que influyeron en la MI fueron, en primer lugar, el trimestre del embarazo y, en segundo lugar, la DPN, con diferencias significativas entre DPN-D y los controles, y DPN-N y los controles. En comparación con los controles, se redujo la abundancia de Eubacterium, Ruminococcaceae, Faecalibacterium y Oscillospiraceae, productores de butirato, mientras que la de Streptococcus aumentó en los grupos DPN-D y DPN-N. Se tomaron doscientas noventa muestras fecales; un análisis de la MI mediante ARN 16S no puso de manifiesto ningún efecto de la DPN. En cambio, existía una correlación entre la MI materna y el desarrollo neurológico del bebé.
Para evaluar el efecto de la MI materna, los autores transfirieron la MI a ratones axénicos, antes del apareamiento, procedente de madres con riesgo de DPN (grupo DPN-M) y de control (grupo Control-M). La composición de la MI de los ratones era similar, tanto antes del apareamiento como en E18,5 (etapa fetal tardía), a la de los respectivos donantes.
Los ratones DPN-M obtuvieron peor puntuación en las pruebas de desarrollo neurológico (tiempo de escape, cruce de la plataforma) (figura 2). En el análisis metabolómico cerebral fetal se observó una disminución de la actividad de las vías de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y de las vías del metabolismo de los aminoácidos en las DPN-M. También se observó un aumento de las citocinas inflamatorias (TNF-α e IL-1β) en el grupo DPN-M.
Por último, las madres del grupo DPN-M presentaban un aumento de la permeabilidad intestinal evaluada mediante inmunohistoquímica que se manifestaba en una disminución de la expresión de proteínas de uniones estrechas (claudina 1, ZO-1 y ZO-2) (figura 3), así como un aumento de las citocinas inflamatorias en el suero (TNF-α e IL-1β).
La suplementación con butirato en estos ratones durante la gestación permitió mejorar el desarrollo neurológico de las crías, además de aumentar las vías de los PUFA y de los aminoácidos, mejorar la función de barrera intestinal de las madres y los niveles de citocinas inflamatorias en los cerebros de los fetos y en el suero materno.
¿Cuáles son las consecuencias en la práctica?
Se podría estudiar la posibilidad de contrarrestar las consecuencias de la depresión prenatal en el cerebro del feto en desarrollo mediante la suplementación con butirato.
Evaluación del desarrollo neurológico en los descendientes de ratones axénicos que recibieron heces de madres del grupo control (Control_M), de madres DPN (DPN_M) y de madres DPN tratadas con butirato durante la gestación (DPN+butyr_M). Las pruebas evaluaron la movilidad de los ratones en una plataforma: esta se encontraba alterada en el grupo DPN_M y mejora con la suplementación con butirato durante la gestación. #P < 0,1, *P < 0,05, ns: no significativo.
Medición de la expresión de proteínas de uniones estrechas (claudina-1, ZO-1, ZO-2) entre los colonocitos, que refleja la permeabilidad intestinal en ratones axénicos que recibieron heces de madres del grupo de control (Control_M), de madres DPN (DPN_M) y de madres DPN tratadas con butirato durante la gestación (DPN+butyr_M). La permeabilidad se ve alterada en el grupo DPN_M y mejora mediante la suplementación con butirato durante la gestación.
CONCLUSIÓN
La depresión prenatal provoca trastornos del desarrollo neurológico en los niños, relacionados con una alteración de la MI materna. Según los experimentos realizados con ratones, esta disbiosis de la MI materna aumenta la permeabilidad intestinal; esto se asocia a una inflamación del cerebro fetal y a una disminución de la actividad de las vías metabólicas (PUFA y aminoácidos). La suplementación con butirato durante el embarazo corrige estos efectos.