Dyspepsie fonctionnelle et microbiote intestinal

Définition et diagnostic

La dyspepsie désigne des symptômes chroniques de la partie supérieure de l’abdomen provenant de la région gastro-duodénale et ayant un impact significatif sur la qualité de vie des patients¹⁻³. Selon les critères de Rome, la dyspepsie fonctionnelle (DF) est caractérisée par des symptômes épigastriques gênants qui restent inexpliqués après des examens de routine¹⁻³.

Les troubles de l’interaction intestin-cerveau (TIIC), dont la DF, font référence à toute combinaison de dysmotilité, d’hypersensibilité viscérale et de modifications des facteurs luminaux ou centraux. En revanche, la dyspepsie organique peut résulter d’une œsophagite érosive, d’un ulcère gastro-duodénal ou d’un cancer chez une minorité de patients¹⁻³.

Deux sous-groupes de DF ont été proposés par le consensus de Rome III et réitérés dans la version Rome IV :

• le syndrome de détresse postprandiale (SDP), caractérisé par une plénitude postprandiale et/ou une satiété précoce,

• le syndrome de douleur épigastrique (SDE), caractérisé par une douleur et/ou une brûlure épigastrique¹.

La récente version Rome V précise que les symptômes doivent être suffisamment sévères pour affecter les activités habituelles, avec une fréquence minimale de 1 jour (SDE) ou 2 jours (SDP) par semaine², ce qui est inférieur aux critères précédents de Rome IV pour le SDP (3 jours par semaine) (table 1).

Le SDP étant caractérisé par des symptômes liés aux repas (survenant < 2 heures après l’ingestion d’un repas), une douleur épigastrique postprandiale en présence de symptômes du SDP devrait également être qualifiée de SDP et non de SDE selon Rome V². En l’absence de SDP, les symptômes de douleur épigastrique pourraient être subdivisés en SDE lié aux repas ou non lié aux repas, ce qui nécessite des études complémentaires (figure 1). Les nausées (notamment postprandiales) et les vomissements peuvent coexister dans le SDP et le SDE mais des nausées prédominantes ou des vomissements récurrents sont plus fréquents dans le syndrome de nausées et vomissements chroniques ou dans la gastroparésie².

Selon les critères de Rome IV, le SDP présentait systématiquement une prévalence plus élevée (61 % contre 18 % pour le SDE et 21 % pour les cas de chevauchement), avec une répartition similaire aux États-Unis, au Royaume-Uni et au Canada⁴. De plus, la DF coexistait souvent avec un reflux gastro-œsophagien (RGO) et/ou un syndrome de l’intestin irritable (SII). Il convient de noter que des troubles intestinaux doivent être envisagés lorsque les symptômes épigastriques sont systématiquement soulagés par les selles¹⁻³.

Bien que l’exclusion des maladies structurelles, systémiques ou métaboliques soit nécessaire pour confirmer la DF, le rendement de l’endoscopie de routine est faible chez les patients (jeunes) présentant des symptômes dyspeptiques sans facteurs d’alerte ou de risques (voir ci-dessous).

La prévalence de la dyspepsie est plus élevée chez les femmes, les fumeurs, les consommateurs d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et après une infection à Helicobacter pylori (H. pylori)¹⁻³. Ainsi, une stratégie « tester et traiter » non invasive (c’est-à-dire le test respiratoire à l’urée ou la détection de l’antigène fécal de H. pylori) est courante, l’endoscopie étant réservée aux facteurs d’alerte (par exemple, âge > 55 ans ou moins dans certaines régions du monde, signes de saignement gastro-intestinal ou d’anémie ferriprive, dysphagie, perte de poids involontaire et antécédents familiaux de cancer gastrique ou œsophagien)¹⁻³.

Duodénum et dysbiose

Les anomalies de la fonction gastrique dans la DF comprennent une altération de l’accommodation ou de l’expansion de l’estomac, une hypersensibilité à la distension et un retard de vidange, mais ces modifications ne sont que faiblement, voire pas du tout, corrélées aux symptômes¹⁻². La signalisation sensorielle viscérale (de l’intestin vers le cerveau) et la modulation centrale (du cerveau vers l’intestin) peuvent l’une et l’autre être anormales dans la DF puisque jusqu’à 50 % des sujets identifient le stress comme un facteur déclenchant de leurs symptômes et que l’anxiété et la dépression sont fréquentes.

Des recherches récentes portent sur les modifications au niveau de la muqueuse et de la lumière de l’intestin grêle proximal ou du duodénum⁵. Il est à noter que l’éosinophilie de la muqueuse duodénale a été associée à une altération de l’accommodation gastrique, à des symptômes de reflux et à l’anxiété, qui peuvent influencer la fonction gastrique⁵. Le chevauchement des symptômes du SII dans la DF peut également s’expliquer par une inflammation intestinale plus étendue associée à une hypersensibilité viscérale (figure 2).

Les modifications de la muqueuse duodénale chez les patients DF comprennent un défaut de la barrière intestinale et une activation immunitaire, avec une augmentation du nombre et une dégranulation des éosinophiles et des mastocytes. Même si un signal des lymphocytes T auxiliaires (Th) de type 2 au niveau de la muqueuse n’a pas été fréquemment observé, l’augmentation de la production d’interleukines (IL) 5/13 après stimulation des cellules mononucléaires du sang périphérique (peripheral blood mononuclear cells, PBMC) provenant de patients DF a suggéré un passage d’une inflammation de type Th1 à une inflammation de type Th2⁵. De plus, l’augmentation de la production d’IL-1β par les PBMC en culture indiquait une réponse Th17, et la production de GM-CSF par les cellules Th17 pourrait également favoriser le recrutement d’éosinophiles au niveau de la muqueuse dans la DF (voir ci-dessous). Par ailleurs, les lymphocytes T CD4+ coexprimant l’intégrine α4β7 et le CCR9, indiquant une migration vers la muqueuse de l’intestin grêle, étaient régulés à la hausse dans la DF et corrélés à la vidange gastrique. Cela suggère également un rôle primordial des modifications de la muqueuse duodénale mais les facteurs luminaux, ou autres facteurs déclenchants, ne sont pas connus⁵.

Les modifications de la lumière duodénale comprennent une modification de la composition microbienne ou "dysbiose".

Nous avons observé une abondance plus faible de Neisseria et de Porphyromonas ainsi qu’une moindre diversité microbienne dans les échantillons prélevés par brossage duodénal chez les patients DF par rapport aux témoins sains, ce qui présentait une corrélation inverse avec les symptômes et les éosinophiles duodénaux⁶. En revanche, des modifications microbiennes ont été associées aux effets des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sur les concentrations de sels biliaires duodénaux chez les témoins sains, ces modifications ayant persisté après un traitement à long terme par IPP chez les patients DF⁶⁻⁷. La présence de bactéries de type intestinal dans le liquide gastrique des patients DF suggérait également une prolifération bactérienne dans l’intestin grêle (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) chez un sous-groupe même si un diagnostic standardisé de SIBO n’est pas encore disponible et que la majorité des études a utilisé des tests respiratoires non invasifs chez les patients DF avec des substrats (glucose ou lactulose), des doses ou des types de gaz expirés (hydrogène et/ou méthane) différents⁸.

Nous-mêmes et d’autres chercheurs avons émis l’hypothèse selon laquelle le défaut de la barrière duodénale pourrait entraîner une activation immunitaire de la muqueuse par la présentation d’antigènes avec une réponse Th2 ou Th17 prédominante ainsi que le recrutement et la dégranulation des éosinophiles, déclenchant ainsi une hypersensibilité viscérale et une dysmotilité. Les causes possibles sont notamment le microbiote duodénal, qui pourrait également constituer une cible thérapeutique⁵⁻⁸.

Traitements actuels et nouveaux

Malgré l’identification de symptômes liés aux repas, aucun facteur alimentaire spécifique n’a été associé de manière convaincante à la physiopathologie de la DF. En l’absence d’études contrôlées d’intervention diététique, les conseils diététiques classiques préconisent des repas petits et fréquents, en évitant les aliments riches en graisses, l’alcool ou le café, ainsi que l’arrêt du tabac¹⁻³.

Un traitement antiacide par IPP est recommandé en première intention chez les patients négatifs pour H. pylori ou après éradication si ceux-ci sont positifs pour H. pylori³. En effet, les IPP sont plus efficaces qu’un placebo pour réduire les symptômes globaux de la DF, avec un nombre de patients nécessaire à traiter (NNT) de 11 selon une méta-analyse Cochrane⁹. Ce traitement comprend une dose unique quotidienne standard d’IPP pendant 4 à 8 semaines, avec arrêt du traitement en cas d’amélioration insuffisante. Si les IPP sont bénéfiques sur les symptômes de reflux concomitants, nous avons également démontré les effets bénéfiques d’un traitement à court terme par IPP sur la perméabilité du duodénum et l’activation immunitaire chez les patients DF⁷.

Une réduction significative des symptômes dyspeptiques a également été observée avec les prokinétiques, avec un NNT de 12 après exclusion du cisapride (retiré du marché en raison d’effets indésirables cardiaques) selon une revue systématique et méta-analyse¹⁰. Toutefois, un allongement de l’intervalle QT (dompéridone) ou des effets indésirables extrapyramidaux (métoclopramide) limitent leur utilisation chronique et d’autres prokinétiques tels que l’itopride ou l’acotiamide ne sont pas largement disponibles.

De plus, l’amitriptyline (antidépresseur tricyclique), mais pas l’escitalopram (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine), s’est révélée efficace dans le traitement de la DF de type ulcéreux, avec une probabilité trois fois plus élevée de soulagement adéquat des symptômes par rapport au placebo¹¹. Une autre revue systématique et méta-analyse en réseau a confirmé l’efficacité supérieure des antidépresseurs ou des neuromodulateurs sur l’amélioration des symptômes et montré que la résolution des symptômes était plus fréquente avec des IPP à dose standard¹².

Toutefois, une utilisation inappropriée et prolongée des IPP est fréquemment rapportée et pourrait accroître le risque de dysbiose. Les probiotiques sont des micro-organismes vivants qui exercent un effet bénéfique sur la santé de l’hôte et les souches probiotiques sporulées pourraient s’avérer plus efficaces que les compléments traditionnels grâce à leurs endospores résistantes à l’acide gastrique qui présentent une meilleure survie dans l’intestin grêle. Nous avons montré que les probiotiques sporulés Bacillus coagulans MY01 et subtilis MY02 (dose quotidienne de 5x10⁹ unités formant colonie ou UFC) étaient efficaces et sûrs chez les patients DF en monothérapie ou en traitement adjuvant à la prise à long terme d’IPP¹³.

Il est important de noter que le SDP (critère d’évaluation principal), le SDE et les symptômes individuels ont diminué de manière significative avec les probiotiques sporulés par rapport au placebo. Nous avons prolongé l’efficacité clinique au cours d’une phase en ouvert (16 semaines au total), avec une amélioration des symptômes dans le groupe placebo initial.

Il est intéressant de noter que le traitement probiotique à plus long terme a diminué la signalisation Th17 systémique, notamment les cellules Th17 et l’IL-17A, ce qui a été associé à l’efficacité clinique. Des diminutions supplémentaires ont été retrouvées au niveau des cellules Th2, des cellules T à tropisme intestinal et des cellules T GM-CSF+ chez les patients DF sous IPP, suggérant que les effets probiotiques pourraient être plus prononcés en cas de dysbiose liée aux IPP. En outre, une réduction du SIBO a été observée chez les patients DF sous IPP après 8 semaines. Et enfin, malgré l’absence de changements majeurs dans la composition relative ou quantitative de la communauté microbienne fécale, une augmentation proportionnelle de la bactérie bénéfique Faecalibacterium a également été associée à l’efficacité des probiotiques.

Un autre essai clinique randomisé a mis en évidence une efficacité clinique supérieure du probiotique Bifidobacterium animalis subsp. lactis BL-99 à forte dose (5x10¹⁰ UFC/jour) par rapport à une faible dose (1x10¹⁰ UFC/jour), au groupe témoin positif (rabéprazole) et au placebo après 8 semaines¹⁴. Il est à noter que cet effet était maintenu 2 semaines après l’arrêt du traitement, y compris la persistance des souches probiotiques dans les échantillons fécaux. En outre, une augmentation des bactéries productrices d’acides gras à chaîne courte (AGCC), telles que Faecalibacterium et Roseburia, a également été observée avec le probiotique, accompagnée d’une augmentation des taux d’AGCC dans les échantillons fécaux et sanguins, suggérant l’existence de mécanismes microbiens sous-jacents.

Le recours aux probiotiques ne figure pas dans le consensus européen sur la DF³, seuls les IPP et la prise en charge nutritionnelle en cas de perte de poids sévère ont fait l’objet d’un accord ou d’un consensus (figure 3). Sur la base de ces nouvelles preuves, les probiotiques (en particulier les probiotiques sporulés) pourraient être envisagés comme traitement adjuvant ou alternatif à un traitement (à long terme) par IPP.