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Enfermedades hepáticas

NASH

En vista de la estrecha relación entre el hígado y el tracto intestinal, la microbiota intestinal puede influir en la aparición de patologías hepáticas, entre las cuales figura la esteatohepatitis no alcohólica.

La esteatohepatitis no alcohólica (NASH que significa non-alcoholic steatohepatitis) es una patología que se caracteriza por un conjunto de pruebas de la función hepática anormal (aumento del nivel de aminotransferasas o de γ-GT en la sangre) y por anomalías histológicas del tejido hepático como la esteatosis, hipertrofia de los hepatocitos (aumento del tamaño y de la transparencia de los hepatocitos) y la inflamación lobular. Aunque no formen parte del cuadro histológico de la NASH, la fibrosis (acumulación de matriz extracelular en el parénquima hepático) se considera un factor de pronóstico negativo de la enfermedad1.

Patología silenciosa

La incidencia de NASH es extremadamente variable según los grupos étnicos pero se observa en todos los países2. A menudo es asintomática y su diagnóstico solo puede confirmarse mediante un examen invasivo, la biopsia hepática. 

Relación con la disbiosis

El hígado, irrigado por la vena porta, está expuesto a nutrientes, toxinas y microorganismos que provienen del tubo digestivo, entre las que se encuentran algunas bacterias gramnegativas proinflamatorias3. Además, un estudio muestra que los pacientes con NASH presentan un aumento de la permeabilidad intestinal4, lo que aumenta todavía más la exposición del hígado a los elementos patógenos y proinflamatorios extraídos del tubo digestivo. Del mismo modo, se observa, en dichos pacientes, una disbiosis con un aumento de Firmicutes y una menor proporción de Bacteroidetes5, lo que parece indicar que existe una estrecha relación entre la disbiosis y la NASH.

Estas observaciones permiten contemplar la posibilidad de tratar la enfermedad mediante el restablecimiento del equilibrio de la microbiota: de hecho, se ha demostrado que la asociación de prebióticos y probióticos (simbióticos) permite mejorar los criterios histológicos de NASH de manera más eficaz que la modificación del estilo de vida6. ¡Una pista que merece otras investigaciones!

 

Bibliografia :
1. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines - Stéatose hépatique non alcoolique et stéato-hépatite non alcoolique http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/nafld-nash-french-2012.pdf 
2. Marchesini G. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 ; 93 (11 Suppl 1) : S74-80 https://academic.oup.com/jcem/article-lookup/doi/10.1210/jc.2008-1399 
3. Bieghs V et al. Innate immune signaling and gut-liver interactions in non-alcoholic fatty liver disease. Hepatobiology Surg Nutr 2014 ; 3 : 377-85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4273113/
4. Miele et al. Increased intetinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2009 ; 49 : 1877-87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1929178
5. Ley et al. Obesity alters gut microbioal ecology. PNAS 2005 ; 102 : 11070-5. 
6. Buffet C. Bull. Acad. Natle Méd., 2014, 198, no 9, 1641-1652, séance du 9 décembre 2014 http://www.academie-medecine.fr/wp-content/uploads/2016/06/1641-à-1652.pdf 

Cirrosis

La cirrosis es una enfermedad crónica cuyo diagnóstico sigue siendo invasivo. Su tratamiento podría basarse en el análisis de la microbiota intestinal.

La cirrosis es el resultado de un proceso difuso, que se caracteriza por una fibrosis mutiladora que destruye la estructura normal del hígado y que aísla nódulos hepatocitarios con una estructura anormal1. Este fenómeno provoca que el órgano pierda su funcionalidad. En Francia, se han registrado aproximadamente 700,000 casos de cirrosis, de los que el 30 % son casos severos, y provocan de 10,000 a 15,000 muertes al año2. La prevalencia es más o menos la misma en los países desarrollados y es más elevada en África y en Asia, que son las regiones afectadas por los virus de hepatitis B y C3.

Causas y diagnóstico 

Aunque la causa más frecuente de la cirrosis es el alcoholismo, también puede deberse a una infección crónica por el virus de la hepatitis B o C (VHB/C), un síndrome metabólico, una hemocromatosis o una hepatitis autoinmune (especialmente la cirrosis biliar primaria)1.

El diagnóstico se fundamenta en la biopsia hepática, que permite evaluar la severidad de la cirrosis.

Disbiosis identificada

Según datos publicados en 20114, existe una disbiosis intestinal asociada con la cirrosis en la que se observa una disminución de los Bacteroidetes y un crecimiento de las Proteobacterias y Fusobacterias. En el mismo estudio, se observó también un aumento de las bacterias Prevotellaceae en los pacientes con cirrosis alcohólica en comparación con los pacientes cuya cirrosis se debía a una infección por VHB. Incluso se ha definido un índice de disbiosis asociado a la cirrosis (CDR, que significa cirrhosis dysbiosis ratio)5: de un valor de 2 en un sujeto sano, disminuye considerablemente en pacientes con cirrosis, hasta un 0.9 en el caso de cirrosis compensada, hasta 0.3 en los pacientes que sufren episodios de infección. Podría utilizarse el CDR para evaluar el pronóstico.  

¿Metagenómica como diagnóstico?

Finalmente, un estudio metagenómico que analiza el conjunto de genes que llevan las bacterias intestinales, ha demostrado que la cirrosis se asocia con una disbiosis específica: además de que ciertos genes están relacionados con la severidad de la enfermedad, los investigadores han demostrado que la disminución del número de genes bacterianos es una señal de la presencia de cirrosis6. ¿Se puede adoptar esta técnica de análisis para que el diagnóstico de la enfermedad sea menos invasivo?

 

Bibliografia :
1. HAS. Synthèses des recommandations professionnelles. Critères diagnostiques et bilan initial de la cirrhose non compliquée. 2006. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/fs_cirrhose_web.pdf 
2 .  http://www.inserm.fr/index.php/thematiques/physiopathologie-metabolisme-nutrition/dossiers-d-information/cirrhose
3 - Liver cirrhosis. Schuppan D. et al. Liver cirrhosis. Lancet 2008 8;371(9615):838-51 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2271178/ 
4. Chen et al. Charakterisation of fecal microbial communities in patients with livers cirrhosis. Hepatology 2011 ; 54 : 562-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21574172
5. Bajaj JS et al. Altered profile of human gut microbiome is associated with cirrhosis and its complications. J Hepatol 2014 ; 60 : 940-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24374295 
6. Qin et al. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014 ; 513 : 59-64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25079328

Carcinoma hepatocelular

En cerca del 90 % de los casos, el carcinoma hepatocelular se desarrolla sobre un hígado cirrótico. Parece que la microbiota intestinal desempeña un papel en este desarrollo. 

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer hepático provocó la muerte de 745.000 personas en 20121. Este tipo de cáncer se desarrolla en los casos de cirrosis hepática que a menudo se debe al alcoholismo crónico o es la consecuencia de una hepatitis viral crónica. Pero no todos los pacientes que sufren una cirrosis desarrollan carcinomas hepatocelulares. ¿Cuáles son las condiciones que favorecen el desarrollo de este cáncer?

Inflamación crónica o alteración de la barrera intestinal

Parece que la microbiota intestinal está implicada en el desarrollo del  carcinoma hepatocelular. Esta inflamación crónica podría deberse a una disbiosis específica provocada por el alcohol. Las bacterias intestinales metabolizan el alcohol absorbido y lo transforman en acetaldehído que altera la barrera intestinal. El aumento de la permeabilidad intestinal favorece el paso de moléculas proinflamatorias y el paso de toxinas bacterianas hacia el hígado a través de la circulación portal. Estas últimas son responsables del desarrollo de la inflamación hepática3.

Una vía para la prevención del cáncer hepático

El estudio de la composición de la microbiota intestinal podría constituir una herramienta de diagnóstico para identificar a las personas con riesgo de contraer cáncer del hígado. En consecuencia, podrían proponerse tratamientos preventivos que consisten en la modificación de esta microbiota intestinal mediante la reducción del número de bacterias perjudiciales implicadas en el desarrollo de lesiones hepáticas y el aumento de la cantidad de bacterias protectoras (dieta, probióticos, etc.)4.
 

Bibliografia :
1 – OMS février 2015 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/fr/
2 - Sherman M. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Oncology 2010; 78:7-10.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20616577
3 - Dapito DH et al. Promotion of hepatocellular carcinoma by the intestinal microbiota and TLR4. Cancer cell 2012; 21 : 504-16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22516259
4 -  Gratz S et al. Lactobacillus rhamnosus strain GG modulates intestinal absorption, fecal excretion, and toxicity of aflatoxin B(1) in rats. Appl Environ Microbiol 2006 ; 72 : 7398-400. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1636196

Enfermedad hepática alcohólica

Las desigualdades en el riesgo de desarrollar una enfermedad hepática alcohólica (EHA) indican la implicación de cofactores. Investigaciones recientes demuestran el papel de la microbiota en el desarrollo de la enfermedad.

El consumo de alcohol provoca el 3,8 % de las muertes en el mundo y el 4,6 % de la  pérdida de años de vida debido a muertes prematuras1. En lo que se refiere a la enfermedad hepática alcohólica (EHA) en sí, no existe ninguna evaluación directa que permita calcular su epidemiología y sólo se puede disponer de una imagen de la enfermedad mediante el estudio de las tasas de mortalidad por cirrosis hepática, teniendo en cuenta que es difícil distinguir entre cirrosis alcohólicas y no alcohólicas2

Enfermedad y patologías relacionadas

El diagnóstico de una EHA se basa en la observación de un consumo excesivo de alcohol (más de 30 g/día)1 y de signos clínicos y biológicos indicativos de esteatosis, esteatohepatitis alcohólica (EA), fibrosis progresiva, cirrosis o incluso de un cáncer hepatocelular incipiente.

Papel de la microbiota

Desde 1995, se conoce la influencia de la microbiota en el desarrollo de la EHA: efectivamente, se ha observado que la alteración de la microbiota por medio de antibióticos protege a los ratones de las lesiones hepáticas debidas al alcohol3. En efecto, por un lado, la microbiota transforma el alcohol en acetaldehído, que altera la barrera intestinal4 y aumenta la permeabilidad de la pared intestinal y, por otro lado, un aumento de la concentración de polisacáridos provoca una inflamación hepática5

Vínculo entre el alcohol y la disbiosis

El consumo crónico de etanol provoca una disbiosis en roedores, con una disminución de las bacterias de los géneros Lactobacillus, Pediococcus, Leuconostoc y Lactococcus6, así como un aumento de las Protobacteria y las Actinobacteria7. En el caso de los humanos, los estudios han mostrado una alteración de la microbiota en pacientes alcohólicos con una disminución de los Bacteroidetes y un aumento de las Enterobacteriaceae y las Proteobacteria8
Además de su papel en las enfermedades hepáticas, la microbiota también influye en los síntomas psicológicos y psiquiátricos asociados a la EHA9. Así pues, merece desempeñar un papel más importante en el tratamiento de los pacientes.

 

Bibliografia :
1.    Directives de pratique clinique de l’EASL: Prise en charge de la maladie alcoolique du foie - Association européenne pour l’étude du foie (EASL) - Journal of Hepatology 2012 vol. 57 | 399–420 
2.    Rehm J et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders. Lancet 2009;373:2223–2233. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19560604 
3.    Adachi Y et al. Antibiotics prevents liver injury in rats following long-term exposure to ethanol. Gastroenterlogy 1995 ; 108 : 218-24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7806045 
4.    Ferrier L. et al. Impairement of the intestinal barrier by ethanol involves enteric microflora and mast cell activation in rodents. Am J Pathol 2006 ; 168 : 1148-54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16565490 
5.    Mencin et al. Toll-like receptors as targets in chronic liver disease. Hepatology 2009 ; 50 : 638-44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3721430/ 
6.    Yan et al. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease. Hepatology 2011 ; 53 : 96-105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21254165 
7.    Bull-Otterson L. et al. Metagenomic analyses of alcohol induced pathogenic alterations in the intestinal microbiome ad the effet of Lactobacillus rhamnosus GG treatment. PloS One 2013 ; 8 : e53028. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23326376 
8.    Mutlu et al. Colonic microbiome is altered in alcoholism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2012 ; 302 : G966-978. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22241860 
9.    Leclercq S et al. Intestinal permeability, gut-microbial dysbiosis and behavioral merkers of alcohol-dependence severity. PNAS 2014; 111 : E4485-93. http://www.pnas.org/content/111/42/E4485.full 

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