La microbiota intestinal altera la genética del cáncer colorrectal

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La poliposis adenomatosa familiar es una afección de origen genético que, en la mayoría de los casos, evoluciona a cáncer colorrectal. Según un estudio americano-holandés, la enfermedad podría explicarse analizando la biopelícula bacteriana intestinal.

 

A principios de los años 1990, el descubrimiento de la mutación del gen supresor de tumor APC (adenomatous polyposis coli) permitió adentrarse en la fisiopatología y el carácter hereditario de la poliposis adenomatosa familiar (PAF). Sin embargo, la presencia de esta mutación no explica por sí sola el desarrollo y la frecuencia de pólipos, lo cual sugiere la implicación de otros factores. En este estudio preliminar, los investigadores partieron de la hipótesis de que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la formación de pólipos y en el cáncer colorrectal (CCR) hereditario.

Estudio de la biopelícula bacteriana

Los sujetos con CCR esporádico padecen frecuentemente disbiosis intestinal. Sin embargo, aún no se conoce muy bien este desequilibrio de la microbiota en la forma hereditaria de la enfermedad porque hasta ahora la investigación se ha interesado principalmente en las anomalías genéticas asociadas. El estudio de la biopelícula bacteriana en piezas de colectomía permitió analizar las poblaciones bacterianas presentes e implicadas en la génesis tumoral, las cuales pueden diferir en una misma mutación familiar. Posteriormente, los investigadores realizaron ensayos preclínicos para estudiar de forma detallada los mecanismos subyacentes de la patogenia de la PAF.

Implicación de oncotoxinas

Las biopelículas de los sujetos con PAF se componían principalmente de Proteobacteria (entre el 60 y el 70%) y Bacteroides (entre el 10 y el 30%). A diferencia de la biopelícula continua en la superficie del colon que caracteriza a los pacientes con CCR esporádico, la de los sujetos con PAF presentaba una organización irregular en forma de parches. En estas biopelículas heterogéneas, los autores identificaron dos bacterias predominantes: Escherichia coli y Bacteroides fragilis. Si bien estos microorganismos están presentes en sujetos sanos, los resultados muestran que los genes que codifican  las oncotoxinas colibactina (clbB) y toxina de Bacteroides fragilis (bft) son mucho más abundantes en la mucosa del colon de los pacientes con PAF.

Mecanismos subyacentes

Gracias al análisis preclínico de los modos de acción de las oncotoxinas, se logró demostrar que la patogenia de la PAF requiere la co-colonización por E. coli pks+* y B. fragilis enterotoxígena (ETBF). Con respecto a ratones monocolonizados, los ratones co-colonizados mostraban una tasa de mortalidad más elevada y un desarrollo de tumores más rápido. Los autores explican que la degradación del moco cólico por parte de ETBF facilita la adherencia de E. coli pks+; las mutaciones del gen APC podrían modificar las interacciones celulares entre el huésped y las bacterias, conduciendo a un aumento de la adherencia bacteriana a la mucosa. Dicha colonización del colon favorecería la secreción de colibactinas por parte de E. coli pks+, deteriorando el ADN de las células epiteliales del colon y acelerando el desarrollo de tumores inducido por ETBF. Las dos bacterias desencadenarían asimismo la producción de IL-17, lo que mantendría la inflamación local. Por último, los autores señalan que E. coli pks+ y ETBF colonizan simultáneamente el intestino de niños de corta edad en todo el mundo. Esta colonización crónica del colon podría alterar la mucosa en una etapa muy temprana de la vida, contribuyendo a la patogenia de la PAF e incluso quizás del CCR esporádico. En el futuro, los análisis de la co-expresión de clbB por parte de E. coli pks+ y de bft por parte de ETBF podrían ser útiles para identificar a los pacientes y mejorar la prevención del CCR.

* pks+ : islote genético de la policétido sintasa que agrupa los genes que codifican la síntesis de colibactinas (clbB)

 

Bibliografia :

Dejea, C. M. et al. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria. Science 359, 592–597 (2018).