Las bacterias intestinales desempeñan un papel primordial en la farmacocinética

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Un equipo de investigadores estadounidenses demostró, apoyándose en marcadores genéticos, que la microbiota intestinal interviene en el metabolismo de numerosos medicamentos administrados por vía oral.

 

En la literatura científica se han descrito los efectos de la microbiota intestinal en el metabolismo de ciertos fármacos, en particular la activación, la inactivación o el aumento de la toxicidad de determinadas moléculas*. Sin embargo, hasta ahora no se habían estudiado exhaustivamente la magnitud de estos efectos y los mecanismos subyacentes. Un equipo estadounidense decidió abrir el camino investigando el destino de 271 medicamentos administrados por vía oral –excepto antibióticos– y sometidos a los efectos de 76 especies o cepas predominantes de la microbiota intestinal humana.

Bacterias selectivas

Los ensayos iniciales se llevaron a cabo in vitro mediante la incubación de medicamentos y bacterias durante 12 horas. Dos terceras partes de los medicamentos fueron metabolizados en más de un 20%, al menos por una cepa bacteriana, y cada una de estas metabolizó entre 11 y 95 medicamentos. Entre los fármacos metabolizados por las bacterias figuraban el omeprazol, la sulfasalazina, la risperidona y la lovastatina, confirmando así resultados anteriores. Además, el metabolismo bacteriano parece mostrar una preferencia por ciertos compuestos químicos: por ejemplo, los Bacteroidetes ejercen sus efectos en los grupos éster o amida de las moléculas terapéuticas. En el caso de la dexametasona (un glucocorticoide), resulta imposible establecer una relación entre una determinada especie bacteriana y el medicamento, y es necesario identificar los genes directamente implicados en la conversión enzimática. Según los autores, la experiencia sugiere que sucede lo mismo con otros glucocorticoides (prednisolona, prednisona, etc.).

Una combinación de biotransformaciones

La siguiente etapa se llevó a cabo in vivo y consistió en identificar marcadores genéticos de las biotransformaciones bacterianas observadas. Para empezar, el método se validó con la bacteria Bacteroides thetaiotaomicron. Se identificaron otras 16 enzimas derivadas de esta bacteria capaces de transformar 18 medicamentos en 41 metabolitos. Al generalizar este método a las 76 bacterias seleccionadas en el estudio, los investigadores demostraron que la transformación de un fármaco podía requerir los efectos combinados de enzimas de distintas especies, como sucede con el tinidazol, metabolizado por tres especies diferentes. En total, el equipo logró identificar 30 enzimas derivadas de la microbiota intestinal que, conjuntamente, transforman 20 medicamentos en 59 metabolitos distintos. Este hallazgo no solo confirma la relación entre la farmacocinética y las bacterias intestinales sino que representa un adelanto hacia una medicina personalizada, capaz de prever la respuesta de un individuo a un tratamiento dado en función del perfil de su microbiota.

 

*entre otros efectos: activación de la sulfasalazina, inactivación de la digoxina, aumento de la toxicidad del irinotecán

 

Bibliografia :

Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R et al. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. 570 :462-467. 2019; doi.org/10.1038/s41586-019-1291-3